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ANEMIA MEGALOBLÁSTICA* Brenda Pechir Tomich1 Roberta D. Rodrigues Rocha2 Mônica de F. Ribeiro Ferreira2

RESUMO: A anemia caracteriza-se por uma diminuição do hematócrito, da concentração de hemoglobina ou da concentração de hemácias no sangue. Nas anemias megaloblásticas há diminuição do número de eritrócitos com macrocitose, devido a uma deficiência de vitamina B12 e/ou ácido fólico. Os principais acometidos são gestantes, lactentes, crianças abaixo da linha de pobreza, idosos e indivíduos com deficiência de fator intrínseco. Para o diagnóstico correto, deve-se reconhecer se a anemia megaloblástica está presente, distinguir entre as deficiências dos nutrientes e então determinar a causa. É muito importante que o diagnóstico diferencial entre a deficiência de vitamina B12 ou folato seja estabelecido para a uma terapêutica adequada. Diante do exposto, verifica-se a importância do conhecimento sobre a anemia megaloblástica, assim, este estudo teve por objetivo reunir informações sobre como a anemia megaloblástica se instala, abordando ainda os aspectos clínicos, suas causas, bem como seu diagnóstico, tratamento e prevenção. Para tal, foi realizado um levantamento bibliográfico. Concluiu-se a importância do diagnóstico precoce e do tratamento dessa anemia, uma vez que se não tratada a deficiência crônica da vitamina B12 pode conduzir além das alterações hematológicas, a manifestações digestivas, cardiovasculares e neuropsiquiátricas irreversíveis. A falta dessa vitamina pode ainda conduzir a uma deficiência de ácido fólico, que por sua vez, tem um papel fundamental no processo da multiplicação celular, desenvolvendo assim um quadro de anemia além de pancitopenia. PALAVRAS-CHAVE: Anemia megaloblástica. Vitamina B12. Ácido fólico. Diagnóstico laboratorial. Tratamento e prevenção.

INTRODUÇÃO

denominada classificação morfológica. Do ponto de vista fisio-

A anemia é considerada um dos distúrbios fisiológicos de

patológico, as anemias são classificadas em anemias por defi-

maior prevalência, atingindo aproximadamente um terço da po-

ciência de produção de hemácias, por excesso de destruição e

pulação mundial (WHO, 2001). Com predominância nos países

por perdas hemorrágicas. A classificação morfológica é base-

em desenvolvimento (HADLER et al., 2002), trata-se de uma

ada nos índices hematimétricos, o volume corpuscular médio -

condição clínica caracterizada por diminuição do hematócrito,

VCM e hemoglobina corpuscular média - HCM. Assim, do ponto

da concentração de hemoglobina ou da concentração de hemá-

de vista morfológico as anemias podem ser classificadas em:

cias no sangue. Esses valores abaixo dos de referência, diferem

microcíticas e hipocrômicas - VCM e HCM baixos, macrocíticas

conforme a idade, sexo ou localização geográfica do paciente

e normocrômicas - VCM alto e HCM normal e normocíticas e nor-

(altitude). A anemia não representa um diagnóstico definitivo e

mocrômicas - VCM e HCM normais (CANÇADO, 2007; SOUZA

sim um achado laboratorial que demanda criteriosa investigação

e FILHO, 2003).

etiopatogênica (FAILACE e FERNANDES, 2009).

Várias são as causas da anemia, no entanto a mais comum

Considera-se portador de anemia o indivíduo cuja concen-

é a deficiência de nutrientes como, por exemplo, de ferro, da vi-

tração de hemoglobina é inferior a 13g/dL no homem adulto,

tamina B12 e do ácido fólico que não são produzidos pelo orga-

12g/dL na mulher adulta e em crianças entre seis e 14 anos de

nismo humano e são essenciais para eritropoese. Sendo assim,

idade, 11g/dL na mulher grávida e em crianças entre seis meses

o desenvolvimento de anemia está presente especialmente na

e seis anos (WHO, 2001).

população de baixa renda, nas gestantes, em crianças e idosos

As manifestações clínicas são variadas e decorre da redu-

(FAILACE e FERNANDES, 2009).

ção da capacidade de transporte de oxigênio do sangue e con-

Nas anemias por deficiência de vitamina B12 e/ou ácido

sequente menor oxigenação dos tecidos. Os sinais e sintomas

fólico, o VCM é superior a 110fL e não há reticulocitose, consti-

refletem, portanto a hipóxia dos tecidos, a saber: cefaléia, verti-

tuindo assim em anemia megaloblástica. O diagnóstico conta

gens, tonturas, lipotimia, fraqueza muscular, câimbras e zumbi-

com a avaliação das alterações morfológicas características em

dos (ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001).

sangue periférico e medula óssea, sendo necessário definir com

As anemias podem ser classificadas de acordo com o me-

exatidão a carência vitamínica que causa a anemia. O diag-

canismo pelo qual ocorrem, ou seja, a classificação fisiopato-

nóstico diferencial entre a deficiência de vitamina B12 ou folato

lógica e de acordo com a morfologia dos glóbulos vermelhos,

é fundamental para uma terapêutica correta (NAVARRO e PAZ,

176 | PÓS EM REVISTA

2006; ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001)

GURA 1). Como a deficiência de síntese de DNA atinge todas as

A deficiência de vitamina B12 e/ou ácido fólico além de con-

células em divisão, ocorre o acometimento das três linhagens

duzir a um quadro de anemia megaloblástica causa danos ao

hematopoéticas: série vermelha, granulocítica e megacarioci-

sistema nervoso: neuropatia progressiva e demência e nas ges-

tária (DE PAZ e HERNÁNDEZ-NAVARRO, 2006; GARAY, 2006;

tantes aumento do risco de malformação fetal. Desta forma, o

GARCIA et al., 1998).

diagnóstico precoce é de suma importância para implantação da terapêutica adequada (GARCIA et. al., 1998; RANG et al.,

AS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

2007; SOUZA e FERREIRA, 2004).

De um modo geral os sinais e sintomas da anemia megalo-

Diante do exposto, verifica-se a importância do conheci-

blástica são: perda de apetite e astenia, dores abdominais, en-

mento sobre a anemia megaloblástica, assim, o presente estu-

jôos e diarréia, desenvolvimento de úlceras dolorosas na boca e

do reúne informações sobre como a anemia megaloblástica se

na faringe, alterações da pele, perda de cabelo, cansaço, perda

instala através da deficiência de vitamina B12 e/ou ácido fólico

de energia e de vontade, sensação de boca e língua doloridas,

ocasionando defeitos na eritropoese. Aborda ainda os aspectos

durante a gravidez, parto prematuro e/ou a malformação do feto,

clínicos, as principais causas, bem como o diagnóstico laborato-

nas crianças, o crescimento pode ser retardado e a puberdade

rial, tratamento e prevenção desse tipo de anemia.

atrasada (ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001). As manifestações clínicas da deficiência de vitamina B12 são

METODOLOGIA

polimórficas, variando de estados mais brandos até condições

O presente estudo foi elaborado a partir de um levantamen-

muito severas. De uma maneira geral, é uma desordem que se

to bibliográfico realizado em livros-textos e artigos adotando

manifesta por um quadro clássico caracterizado por anemia me-

como critério inicial a consulta aos indexadores MEDLINE (Li-

galoblástica associada a sintomas neurológicos com freqüente

teratura Internacional em Ciências da Saúde), PubMed, LILACS

aparecimento da tríade fraqueza, glossite e parestesias (GARAY,

(Literatura Latinoamericana em Ciências da Saúde), SCIELO

2006) Incluem alterações neuropsiquiátricas, neuropatia óptica,

(Scientific Electronic Library Online) e BIREME, dissertações e

neuropatia sensitivo motora e neuropatia autonômica envolven-

teses publicadas. Após realização da busca na base de dados

do os plexos mioentérico, a inervação autonômica da bexiga, de-

online, foi feita uma seleção dos artigos que se adequavam ao

terminando, neste caso, o aparecimento de bexiga neurogênica,

tema proposto, considerando a confiabilidade, pertinência e cre-

situações todas essas que podem ser revertidas ou melhoradas

dibilidade dos mesmos.

com o tratamento de reposição com vitamina B12 (NETO, 2008). Na deficiência de folatos, glossite - ardência, dor e aparên-

A ANEMIA MEGALOBLÁSTICA

cia vermelha da língua, “língua careca”, queilite, diarréia, per-

A anemia megaloblástica representa a principal anemia

da de apetite e anemia megaloblástica indistinguível da anemia

macrocítica e resulta da deficiência de vitamina B12 e/ou ácido

megaloblástica causada pela deficiência de vitamina B12. No

fólico. Esses dois nutrientes são muito importantes, pois atuam

entanto, ao contrário da deficiência de vitamina B12, na carên-

como coenzimas em reações que ocorrem na síntese de DNA.

cia de ácido fólico, não se observa as alterações neurológicas

É, portanto, um distúrbio, ocasionado por uma alteração na sín-

típicas da deficiencia de vitamina B12, pois o sistema nervoso

tese do DNA que se caracteriza por um estado em que a divisão

do adulto não depende de ácido fólico. Outros efeitos são hiper-

celular se torna lenta, a despeito do crescimento citoplasmáti-

pigmentação da pele, esterilidade, diminuição da atividade bac-

co. Esta anormalidade nada mais é do que uma assincronia da

tericida e redução das subpopulações linfocitárias (BARRIOS e

maturação do núcleo em relação ao citoplasma. As células se

RAMÍREZ, 2009; ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001)

preparam para uma divisão que não ocorre, e, como resultado, acabam se tornando maiores (FAILACE e FERNANDES, 2009).

A deficiência de ácido fólico no início da gravidez pode ocasionar defeitos no tubo neural como mielomeningocele, hi-

As células mais afetadas são aquelas que possuem reno-

drocefalia e anencefalia, uma vez que o folato é essencial para

vação mais rápida, como as precursoras da medula óssea e

suprir as necessidades do feto em formação em períodos de

as células da mucosa do trato gastro-intestinal. Sendo assim,

constante renovação celular como na gestação, decorrente da

a anemia megaloblástica se caracteriza por macrocitose (VCM

intensa atividade do sistema hematopoético para o crescimento

maior que 110fL), sem reticulositose. Existe ainda, uma altera-

do feto e desenvolvimento do sistema nervoso (MCDONALD et

ção clássica, a hipersegmentação do núcleo dos neutrófilos (FI-

al., 2003; MELERE, 2010). PÓS EM REVISTA l 177

DESENVOLVIMENTO DA ANEMIA MEGALOBLÁSTICA

pode ocasionar a deficiência dessas vitaminas estão apresen-

A causa do desenvolvimento da anemia megaloblástica se

tadas resumidamente no QUADRO 1.

dá pela deficiência de vitamina B12 e/ou ácido fólico e o que QUADRO 1 - Principais causas de deficiência de vitamina B12 e ácido fólico que resultam em anemia megaloblástica.

Fonte: SILVA; HASHIMOTO (1999).

A anemia perniciosa é a causa mais comum da anemia

fólico. As principais causas da carência de folatos se dividem

megaloblástica e é resultado de uma deficiência de vitamina

em quatro grandes grupos: aporte dietético insuficiente, aumen-

B12, devido a incapacidade do indivíduo de absorvê-la por ter

to das necessidades (gestação, lactação, infância), defeitos na

ausência ou deficiência de fator intrínseco como consequência

absorção e interação com fármacos, além de etilismo crônico e

da atrofia da mucosa gástrica ou por destruição autoimune das

cirrose hepática (NAVARRO e PAZ, 2006).

células parietais que também secretam ácido clorídrico. Esta enfermidade compreende um amplo espectro de manifestações

METABOLISMO E FUNÇÃO DA VITAMINA B12

clínicas, podendo causar, além de anemia, manifestações neu-

A vitamina B12 ou cianocobalamina faz parte de uma família

ropsiquiátricas, alterações gastrointestinais, ginecológicas e he-

de compostos denominados genericamente de cobalaminas. É

matológicas (NAVARRO e PAZ, 2006).

uma vitamina hidrossolúvel, sintetizada exclusivamente por bac-

Entre as causas de carência de vitamina B12 está ingestão

térias que habitam o tubo digestivo de animais. É encontrada em

insuficiente, má absorção ileal (pode ocorrer devido a insuficiên-

praticamente todos os tecidos animais e estocada primariamen-

cia pancreática, síndrome da alça cega, pela presença de pa-

te no fígado na forma de adenosilcobalamina. Os humanos são

rasitas como o Diphyllobothrium latum, deficiência de transco-

incapazes de sintetizar esta vitamina e, portanto, completamente

balamina II, ressecção ileal, doença de Crohn, doença celíaca,

dependentes da dieta para sua obtenção (GARAY, 2006; KA-

espru e doença de Imerslund-Grãsbeck), medicamentos e dis-

WANISHI e ZANUSSO, 2010; ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001)

túrbios gástricos (gastrite atrófica, gastrectomia parcial ou total e anemia perniciosa) (ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001).

As principais fontes de vitamina B12 são as proteínas animais: leite, carne e ovos (FAIRBANKS e KLEE, 1998; LORENZI,

A carência de folato pode ser atribuída tanto à dieta rica

1992). As necessidades diárias são ínfimas (cerca de 0,5 – 2,0

quanto a dieta pobre em folato. De acordo com Silva e Hashimo-

µg/dia) e por isso a carência de vitamina B12 de origem alimen-

to (1999) a anemia megaloblástica na dieta rica em ácido fólico

tar ocorre somente em vegetarianos estritos depois de mais de

pode ser pela administração de medicamentos que antagoni-

uma década sem ingerir alimento de origem animal, devido a uma

zam a ação do folato como os antimaláricos e quimioterápicos,

eficiente conservação da vitamina pela circulação enterohepática

e a alimentação pobre em folato associada ou não a gestação,

(HERRMANN

et al. 2003; ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001).

pode levar a uma anemia por déficit de folatos. A diarréia tropi-

No organismo humano, a absorção de vitamina B12 já inicia

cal e sensibilidade ao glúten causam atrofia da mucosa gástri-

na boca, por ação da saliva, continua até o final do intestino del-

ca levando a diminuição na absorção de vitamina B12 e ácido

gado (íleo terminal) e depende de uma glicoproteína produzida

178 | PÓS EM REVISTA

pelas células parietais da mucosa gástrica, denominada fator

O DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

intrínseco (FI). Neste processo, além desta glicoproteína, várias

As estratégias para o diagnóstico das anemias megalo-

proteínas são necessárias à captação da B12 (KAWANISHI e ZA-

blásticas diferem de acordo com as apresentações clínicas. O

NUSSO, 2010; ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001)

quadro clínico muitas vezes é sugestivo, mas nem sempre os

A vitamina B12 é essencial em diversas reações bioquí-

dados observados são suficientes para firmar o diagnóstico, que

micas na natureza, a maioria das quais implica redistribuição

é feito a princípio pela observação das alterações morfológicas

de hidrogênios e de carbonos. No organismo humano funcio-

características em sangue periférico e medula óssea (VALDEZ;

na como um co-fator essencial para duas enzimas: metionina

BENETTI; SÁNCHEZ, 2008; ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001)

sintase e L-metilmalonil-coA mutase, ambas direta ou indire-

Além das alterações morfológicas típicas do hemograma e

tamente envolvidas no metabolismo da homocisteína (Hcy)

mielograma, outros exames se fazem necessários como: dosa-

(GARAY, 2006).

gem de cobalamina sérica, dosagem de folato sérico e/ou eritrocitário, dosagem de metilmalonato urinário (aumentado na defi-

METABOLISMO E FUNÇÃO DO ÁCIDO FÓLICO

ciência de vitamina B12), dosagem de homocisteína. O teste de

O ácido fólico é a vitamina B9 do complexo B, abundan-

Schilling é útil no diagnóstico de anemia perniciosa, entretanto

te nas folhas verdes, daí o nome fólico). Folato é um termo

é um teste em desuso por utilizar material radioativo (VALDEZ;

genérico para os compostos que têm atividade vitamínica si-

BENETTI; SÁNCHEZ, 2008).

milar a do ácido pteroilglutâmico e é a forma da vitamina na-

Definir com exatidão o defeito vitamínico que causa a

turalmente encontrada nos alimentos. Ácido fólico é a forma

anemia megaloblástica é muito importante, uma vez que a

sintética do folato, encontrada em suplementos vitamínicos

administração de vitamina B12 em pacientes com deficiência

e alimentos fortificados (FUTTERLEIB e CHERUBINI, 2005).

de ácido fólico pode corrigir parcialmente as alterações me-

Os folatos são amplamente distribuídos na natureza em for-

galoblásticas e inversamente, a administração de ácido fólico

ma reduzida, os poliglutamatos. As fontes mais ricas em folatos

em pacientes com deficiência de cobalamina induz a melho-

são vegetais: espinafre, alface, brócolis, vagens, frutas: banana,

ria hematológica, mas o quadro neurológico pode se agravar

melão e limão, cogumelos e proteínas animais: fígado e rins.

(NAVARRO e PAZ, 2006).

São vitaminas extremamente termolábeis, ou seja, o cozimento por mais de 15 minutos destrói os folatos. A quantidade mínima

O HEMOGRAMA

requerida por dia é 400μg/dia para adultos, 600μg para gestan-

De acordo com Henry (2008) a anemia megaloblástica é

tes, 150-200μg para crianças e 500μg para lactentes. O pico

dita como uma anemia macrocítica e normocrômica devido

plasmático é observado uma a duas horas após sua ingestão.

no eritrograma os valores de VCM ser elevado, HCM e CHCM

Na falta de ingestão seu estoque é consumido em três (HEB-

serem normais, RDW aumentado e os reticulócitos diminuí-

BERT, 1987; SAID; GHISHE; REDHA, 1987)

dos. No leucograma há a presença de neutrófilos hiperseg-

Os seres humanos são incapazes de sintetizar folatos e, por-

mentados diferenciando da anemia macrocítica não megalo-

tanto, devem obtê-lo através de suas fontes nutricionais e suple-

blástica. A hipersegmentação dos neutrófilos é o sinal mais

mentos, por meio da absorção intestinal (NASSER et. al., 2005).

precoce da disfunção da granulopoese, aparecendo mesmo

O folato atua como cofator essencial em muitas reações do metabolismo intermediário, como a transferência de unida-

antes da macrocitose e da anemia e persistindo por dias ou semanas após início do tratamento.

des de carbono, a síntese de nucleotídios, a interconversão de

O esfregaço sanguíneo mostra alterações eritrocitárias como

aminoácidos (metionina-homocisteína), requerendo cobala-

macro-ovalócitos, e graus extremos de anisocitose e poiquiloci-

mina de forma a prover S adenosilmetionina para a metilação

tose com esquistócitos, dacriócitos, corpúsculos de Howell-Jolly,

do DNA, RNA e proteínas, essencial para períodos de rápida

anel de Cabot, eritroblastos e até megaloblastos, conforme o grau

proliferação celular, como a gestação, por conta do crescimen-

da anemia. No hemograma há pancitopenia decorrente da con-

to e desenvolvimento fetal, além da intensa atividade hemato-

centração diminuída de hemácias, leucócitos e plaquetas sendo

poiética. O folato é essencial para a formação das hemácias

que com a cronicidade da doença aumenta-se a gravidade da

e leucócitos na medula óssea e para a maturação do heme

anemia megaloblástica. A FIG. 1 apresenta o esfregaço sanguí-

(ALEMDAROGLU, 2007).

neo de um paciente com anemia megaloblástica. A anisocitose é medida através do RDW (Red Cell DistribuPÓS EM REVISTA l 179

tion Width), e o valor superior a 15% indica que a morfologia da

habitualmente abaixo de 7 – 8g/dL, o hematócrito inferior a

população eritrocitária é heterogênea, ou seja, o tamanho dos

25%, o número de eritrócitos entre 1,8 a 2,0 x 106/µL e o VCM

eritrócitos é diferente (NAOUM, 2008). Os reticulócitos estão di-

nos casos graves atinge de 110 a 170fL. Nos casos de ane-

minuídos na anemia megaloblástica significando problemas na

mia leve ou moderada a concentração de hemoglobina está

produção da linhagem eritróide, consequentemente a quantida-

entre 8 – 10g/dL, o hematócrito acima de 25%, o número de

de de hemoglobina também (GROTTO, 2010).

eritrócitos entre 2,5 a 3,8 x 106/µL e o VCM na faixa de 110 fL

Nos casos graves a concentração de hemoglobina está

(ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001).

FIGURA 1 - Esfregaço de sangue periférico: macroovalócitos (duas setas) anisocitose acentuada, hipersegmentação dos neutrófilos (uma seta).

Fonte: Mota et. al., 1996.

O MIELOGRAMA

duros da série branca, diminuição dos megacariócitos, que se

O aspirado de medula óssea confirma as alterações mega-

apresentam mais basofílicos e hiperlobulados. Além disso, há

loblásticas, mas este exame não é necessário se o caso é típico.

grandes quantidades de aberrações citológicas, como mega-

O quadro citológico medular é muito característico e quando a

loblastos gigantes ou com núcleos polilobulados, binucleados,

punção é realizada precocemente, antes do uso de medicamen-

contendo múltiplos micronúcleos, pontes citoplasmáticas e nu-

tos com vitamina B12 ou ácido fólico, o diagnóstico de anemia

cleares, cariorréxis. A FIG. 2 apresenta o esfregaço de medula

megaloblástica pode ser firmado com segurança (BARRIOS e

óssea de um paciente com anemia megaloblástica. Na série

RAMÍREZ, 2009; ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001)

branca as alterações são mais evidentes nas fases tardias da

Na medula óssea observa-se intensa hiperplasia, com

maturação e então observa-se presença de mielócitos e meta-

acentuada hiperplasia da linhagem eritróide que é composta

mielócitos de volume aumentado, com núcleo gigante (ZAGO;

por megaloblastos, diminuição do número de precursores ma-

FALCÃO; PASQUINI, 2001)

FIGURA 2 - Esfregaço de medula óssea: hipercelularidade com hiperplasia eritróide e eritropoiese megaloblástica. Série branca com células hipergranuladas e aumentadas de volume.

Fonte: Mota et. al., 1996.

180 | PÓS EM REVISTA

DOSAGEM DE VITAMINA B12 SÉRICA

De qualquer forma, é importante que o diagnóstico diferen-

A dosagem de vitamina B12 sérica é o teste mais comu-

cial entre vitamina B12 e folato seja estabelecido. Quando não

mente utilizado para diagnosticar deficiência de vitamina B12

houver esta possibilidade alguns autores afirmam que se pode

por ter menor custo e ser mais conhecida. Os níveis de vitamina

fazer ensaio terapêutico de deficiência de vitamina B12 e/ou de

B12 séricos são considerados baixos quando sua concentração

ácido fólico para auxiliar no diagnóstico de anemia megaloblásti-

é inferior a 200pg/mL (GARAY, 2006). Entretanto, esse exame

ca. No ensaio terapêutico de deficiência de vitamina B12 é admi-

apresenta limitações de sensibilidade e muitas controvérsias so-

nistrada uma dose parenteral de vitamina B12 (10 μg/dia) onde

bre sua especificidade.

a resposta hematológica ótima indica deficiência e consiste em

Diante do exposto, atualmente considera-se que a dosagem

produção de reticulócitos normalmente no terceiro ou quarto dia

de homocisteína e ácido metilmalônico, são exames confirmató-

após a dose de cobalamina. Caso não haja resposta, deve-se

rios para o diagnóstico, uma vez que indivíduos com deficiência

passar à fase seguinte que é a administração de ácido fólico,

de vitamina B12 têm na maioria dos casos níveis plasmáticos

2,5 mg/dia por via oral, repetindo-se a avaliação hematológica

elevados de homocisteína e ácido metilmalônico. A acurácia

após cinco a oito dias. Caso ainda não haja resposta, proceder

destes métodos tem aumentado seu uso, pois a alteração dos

à investigação mais especializada 5.

metabólitos antecede a diminuição sérica das vitaminas, sendo atualmente considerado o “padrão-ouro” para o diagnóstico da

DOSAGEM DE FOLATO SÉRICO E FOLATO ERITROCITÁRIO

deficiência de vitamina B12 (ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001)

Na deficiência de folatos, tanto o folato sérico quanto o

Paniz e colaboradores (2005) relataram que o método mais

eritrocitário estão diminuídos, enquanto os níveis de vitamina

sensível de triagem para deficiência de vitamina B12 é a medi-

B12 estão normais ou aumentados. O folato eritrocitário é mais

ção da concentração no soro de ácido metilmalônico e homocis-

acurado na avaliação dos depósitos de folatos, porque não so-

teína, pois estes aumentam logo no início da deficiência de co-

fre influência de medicamentos as ou dieta, mas tem caído em

balamina, uma vez que a vitamina B12 é utilizada como co-fator

desuso, pois seus níveis também caem em deficiências graves

na conversão de ácido metilmalônico em succinil-CoA e também

de vitamina B12, o que torna mais difícil interpretar este teste

juntamente como ácido fólico atua como co-fator na conversão

diagnóstico diferencial das anemias megaloblásticas, e também

de homocisteína em metionina. O desenvolvimento de ensaios

por sofrer influência de transfusões recentes (ZAGO; FALCÃO;

específicos de ácido metilmalônico serve para diferenciar a de-

PASQUINI, 2001).

ficiência de folato da vitamina B12, uma vez que o ácido metilmalônico só aumenta na anemia por carência de vitamina B12.

A melhor maneira de chegar ao diagnóstico da deficiência de folato é demonstrar baixos níveis de folato no sangue, infe-

Uma associação de ácido metilmalônico e homocisteína

riores a 4 ng/mL. Os níveis de folato são muito sensíveis às mu-

poderia ser útil devido à possibilidade de diferenciação entre

danças na dieta podendo normalizar apenas 24 horas depois de

deficiência de vitamina B12 e deficiência de folatos. Ambos os

iniciar uma dieta normal. Assim, a mensuração do folato sérico

metabólitos estão aumentados em cerca de 95% dos casos de

também deve ser analisada com cautela e o resultado isolada-

deficiência de vitamina B12, enquanto o aumento de homocis-

mente não deve orientar o tratamento porque pode apresentar

teína (sem aumento de ácido metilmalônico) ocorre em 91% na

dados falso-positivos ou falso-negativos (GARAY, 2006).

deficiência de folatos. A normalização das homocisteína após tratamento é particularmente importante, pois seu aumento é um fator independente de risco para trombose e arteriosclerose (GARY, 2006; ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001) A deficiência de vitamina B12 ocorre quando níveis de ácido metilmalônico estão superiores a 0,4μmol/L no soro, ou maiores que 3,2mmol/mol de creatinina na urina para adultos e superiores a 20- 23mmol/mol creatinina em crianças ( GARY, 2006). Cabe ressaltar, que quando o diagnóstico pode ser firmado com base nos testes de rotinas, não há indicação da pesquisa destes metabólitos, tendo em vista também o custo dos mesmos (ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001).

O DIAGNÓSTICO DA ANEMIA PERNICIOSA O diagnóstico de anemia perniciosa implica presença de anemia megaloblástica por carência de vitamina B12 associada à gastrite atrófica e deficiência de fator intrínseco. O principal desafio é fazer o diagnóstico precoce, para evitar danos neurológicos que são irreversíveis (LAHNER e ANNIBALE et. al., 2009; PAULINO et. al., 2008). Muitos hematologistas consideram que a forma mais direta e simples, atualmente, de identificar a anemia perniciosa é a realização de endoscopia gástrica com biópsia nos pacientes em que se identifica uma anemia megaloblástica com baixos níveis PÓS EM REVISTA l 181

de vitamina B12 e se houver sinais de gastrite atrófica, o diag-

com injeções de vitamina B12 até que a doença melhore. Essas

nóstico provável é de anemia perniciosa, e a execução de outros

injeções são aplicadas todos os dias inicialmente, depois sema-

exames somente é necessária se houver dúvidas ou se o quadro

nalmente e depois uma vez por mês. Muitas pessoas precisam

for atípico ( ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001).

dessas injeções mensais pelo resto da vida. As injeções podem

A pesquisa de anticorpos anti-fator intrínseco e anti-célula parietal, e a ausência de produção de ácido clorídrico pelo estô-

não ser mais necessárias após o tratamento adequado da doença de Crohn, doença celíaca ou do alcoolismo.

mago após estímulo máximo (acloridria) contribuem para confirmar o diagnóstico (LAHNER e ANNIBALE et. al., 2009; ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001).

TRATAMENTO DA CARÊNCIA DE ÁCIDO FÓLICO O déficit de folato é tratado com ácido fólico via oral na dose

Tem sido observado um aumento da proporção de casos

de 1 a 5 mg por dia até a correção da anemia, sempre procuran-

em que os sintomas iniciais são neurológicos, desacompanha-

do resolver a causa básica (GARAY, 2006). Nos casos agudos

dos de alterações hematológicas, em cerca de um terço dos

de anemia megaloblástica, a reposição deve ser feita em asso-

casos com deficiência de vitamina B12, talvez devido ao uso

ciação à cobalamina antes de ser feito um diagnóstico preciso

abusivo de suplementos vitamínicos contendo ácido fólico e

da doença. Além da suplementação farmacológica, a correção

dessa maneira mascarando a verdadeira deficiência de vitamina

da dieta também é muito importante, aumentando a ingestão

B12 (ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001).

de verduras e enfatizando a cocção não exagerada dos alimentos (NAVARRO e PAZ, 2006; ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001;

O DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL O diagnóstico diferencial deve ser feito com as doenças que cursam com anemia macrocítica ou com pancitopenia com macrocitose. Destas a que mais se assemelha com as anemias megaloblásticas, tanto por sua evolução crônica quanto em algumas alterações laboratoriais é a síndrome mielodisplásica (ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001). TRATAMENTO DA CARÊNCIA DE VITAMINA B12 O tratamento depende da causa da anemia por deficiência de vitamina B12. O diagnóstico de anemia perniciosa define que o tratamento será por toda a vida do paciente, uma vez que o defeito da absorção é irreversível. Deve ser tratada com vitamina B12 por via parenteral, pois é mais eficiente (NAVARRO e PAZ, 2006; ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001) Existem vários esquemas terapêuticos que visam recompor os depósitos para suprir as necessidades. Por exemplo, 1mg diariamente por via intramuscular nas duas primeiras semanas de tratamento, seguida de 1mg por semana até a normalidade do quadro hematológico e a seguir uma injeção mensal de 1mg. Em casos de anemia perniciosa, o tratamento com doses mensais de 1mg de cobalamina deve ser mantido pelo resto da vida do indivíduo (KAWANISHI e ZANUSSO, 2010; ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001). As pessoas com anemia devido a uma falta de vitamina B12 na dieta podem ter que tomar suplementos vitamínicos e seguir uma dieta mais balanceada. O tratamento pode começar com injeções de vitamina B12. A anemia causada por má digestão e absorção é tratada 182 | PÓS EM REVISTA

ZÚÑIGA et. al., 2008) Antes de iniciar o tratamento deve-se assegurar a existência de níveis adequados de vitamina B12, e em caso de deficiência, deve-se realizar a administração conjunta de ambas as substâncias, uma vez que o tratamento exclusivamente com ácido fólico em pacientes com deficiência de vitamina B12 pode levar a um agravamento das manifestações neurológicas (NAVARRO e PAZ, 2006; ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001) RESPOSTA AO TRATAMENTO A melhora subjetiva acontece em 48 horas, com o restabelecimento da hematopoese normal. A eficácia do tratamento é controlada pela contagem do número de reticulócitos que atinge seu valor máximo no 10º dia após a primeira dose e sua elevação é proporcional ao grau da anemia. O início da recuperação da hemoglobina e do hematócrito acontece em quatro a sete dias e a hemoglobina deve atingir o seu valor normal em cerca de um mês. Se isto não ocorrer, deve ser investigada a associação da anemia megaloblástica com outras doenças que cursam com anemia hipocrômica (ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001) O número de neutrófilos normaliza em uma semana, enquanto a hipersegmentação dos neutrófilos desaparece gradualmente e normalmente não é observada após duas semanas. A contagem de plaquetas normaliza em até uma semana e pode aparecer trombocitose transitória. Os metabólitos diminuem na primeira semana (BARRIOS e RAMÍREZ, 2009; ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001) Na anemia perniciosa o tratamento corrige por completo as alterações hematológicas, mas não as alterações neurológicas

(que podem persistir ou não).

ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001)

Os sintomas neurológicos devem melhorar nos primeiros

Há necessidade de conscientização da população sobre

seis meses e no máximo em 18 meses. Depois disto, pouca me-

a importância destes nutrientes, uma vez que a carência dos

lhora é evidenciada. Quanto maior o tempo da instalação destes

mesmos pode levar a situações irreversíveis. A inclusão de uma

sintomas, maior a probabilidade deles serem irreversíveis (BAR-

maior quantidade de vitamina na alimentação auxilia na preven-

RIOS e RAMÍREZ, 2009; ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001).

ção eficaz e pode reduzir riscos (NASSER et. al., 2005).

MEDIDAS PREVENTIVAS

CONSIDERAÇÕES FINAIS

As necessidades de folato variam em função da idade,

A anemia é considerada um problema de saúde pública no

sexo, estado fisiológico (gravidez e lactação). Gestantes, nutri-

mundo, sendo o distúrbio hematológico mais frequente na po-

zes, lactentes e idosos são considerados grupo de risco para

pulação. Representa um quadro clínico muito importante, pois

deficiência de ácido fólico (RAMOS; MAGNONI; CUKIER, [200-

está associada a inúmeras causas, dentre elas as carências nu-

?], ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001).

tricionais que levam à falta de fatores essenciais a produção dos

Mulheres em idade fértil devem consumir 400mg de ácido

eritrócitos, como a vitamina B12 e o ácido fólico.

fólico por dia. Para gestantes o aumento da necessidade é as-

A carência de vitamina B12 e/ou ácido fólico resulta em ane-

sociado com o rápido crescimento de estruturas maternas e o

mia megaloblástica. As causas são muito complexas devido a

crescimento e desenvolvimento celular do feto. A recomendação

vários fatores estarem envolvidos e pelo fato de que o meta-

de 600μg foi considerada suficiente para manter os níveis séri-

bolismo do ácido fólico depende da presença de vitamina B12,

cos de folato considerando a excreção urinária. Para mulheres

onde a falta desta vitamina pode acabar desenvolvendo a defi-

que já tiveram uma criança com defeito de fechamento do tubo

ciência de ácido fólico. Sendo a anemia megaloblástica desen-

neural a dose recomendada é de 4000mg, começando um mês

volvida por uma falha na maturação do material genético celular,

antes da concepção até o terceiro mês da gestação (NASSER

sua gravidade está no desenvolvimento de quadros de anemia

et. al., 2005).

acentuada além de pancitopenia severa.

Os idosos são candidatos à suplementação de ácido fólico,

Por estes fatos, o diagnóstico precoce da anemia mega-

vitamina B6 e vitamina B12, já que possuem maior predisposi-

loblástica principalmente pela deficiência de cobalamina é de

ção para situações de gastrite atrófica e hipocloridria, com dimi-

grande importância, onde os exames mais indicados seriam o

nuição na absorção de folatos e cobalamina, dependentes de

hemograma, a concentração do nível sérico de vitamina B12 e

meio ácido (RAMOS; MAGNONI; CUKIER, [200- ?])

análise de concentração no soro de ácido metilmalônico e ho-

O aporte dietético insuficiente é uma das causas mais fre-

mocisteína. E quando diagnosticada a anemia deve ser tratada

quentes da deficiência de ácido fólico e, por vezes, ocorre as-

com doses diárias de vitamina B12 e ácido fólico de acordo

sociada a condições que aumentam as necessidades diárias

com o tratamento prescrito pelo médico, dependendo da etio-

deste nutriente. Os folatos são encontrados abundantemente

logia da anemia.

nos espinafres, ervilhas, repolho, feijão, abacate, laranjas, nozes

Além disto, cabe ressaltar a necessidade de conscientiza-

e amêndoas. Também em cereais, legumes e algumas vísceras

ção da população e a informação sobre a alimentação correta,

animais como o fígado. Os alimentos devem ser consumidos,

uma vez que a maioria das pessoas não tem conhecimento que

preferencialmente, frescos ou crus. A deficiência de vitamina

a carência de nutrientes como a vitamina B12 e o ácido fólico

B12 de origem alimentar não é muito frequente, uma vez que

pode levar a situações irreversíveis.

ocorre apenas em vegetarianos estritos depois de muitos anos

O farmacêutico é um profissional com formação multidiscipli-

sem ingerir alimento de origem animal. Mas o conhecimento

nar, ou seja, pode atuar em várias áreas da saúde em benefício da

dos alimentos ricos em vitamina B12 é muito importante devido

sociedade. Nas análises clínicas, tem papel fundamental na recu-

a deficiência desta vitamina em recém nascidos e na infância,

peração da saúde do paciente, uma vez que tem grande respon-

uma vez que a mãe faz uso de dietas vegetarianas. Os alimentos

sabilidade no diagnóstico, participando da realização de exames,

mais ricos em vitamina B12 são as vísceras de origem animal

seja na bancada ou na emissão do laudo, sendo determinante para

(rim, fígado e coração) e ostras, e em quantidade moderada o

qualidade do resultado seguro, que implica em um bom contro-

leite em pó desnatado, alguns peixes e mariscos (caranguejos,

le de qualidade no laboratório levando a obtenção de resultados

salmão e sardinha) e gema de ovo (NAVARRO e PAZ, 2006;

confiáveis e reprodutíveis. Ao lidar com o paciente na farmácia tem PÓS EM REVISTA l 183

o papel da atenção farmacêutica, promovendo o uso correto dos medicamentos e esclarecendo a importância do tratamento correto. Garantindo que os usuários recebam orientações corretas quanto a posologia, indicação, interações, armazenamento, descarte e

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NOTAS DE RODAPÉ *Artigo resultante de Trabalho de Conclusão do Curso de Farmácia na área de Analises Clínicas. Farmacêutica graduada pelo Centro Universitário Newton Paiva – Belo Horizonte/MG 1

Farmacêuticas docentes do curso de Farmácia do Centro Universitário Newton Paiva – Belo Horizonte/MG 2

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