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Título: Reduced functional connectivity within the mesocorticolimbic system in substance use disorders: an fMRI study of Puerto Rican young adults Autor: Jonathan Posner, Leora Amira, Antonio Algaze, Glorisa Canino & Cristiane S. Duarte Ficha bibliográfica: Posner, J., Amira, L., Algaze, A., Canino, G., & Duarte, C. S. (2016). Reduced functional connectivity within the mesocorticolimbic system in substance use disorders: an fMRI study of Puerto Rican young adults. Frontiers in Behavioral Neuroscience, 1-9. doi: 10.3389/fnbeh.2016.00102 Revisión: Estudios de MRI sobre el Sistema de recompensa mesolímbico (MCLS) y su relación con la impulsividad y los desórdenes de uso de sustancias sugieren una asociación con el aumento extracelular de dopamina, dentro del MCLS. El aumento del flujo de salida dopaminérgico desde el área ventral del tegmento (VTA) hacia el núcleo acumbeno (NAcc) se cree que tiene funciones relacionadas a la codificación de estímulos asociados a estímulos novedosos y resultados inesperados, así como, las de drogas ilegales y sus efectos eufóricos. La codificación del estímulo (e.g., droga de abuso) con su refuerzo (e.g., la respuesta eufórica a la droga), se cree que subyace parcialmente al refuerzo para el aprendizaje, que motiva la conducta de búsqueda para obtener más del resultado deseado. La conducta de búsqueda crónica de recompensa, y la impulsividad pueden alterar el MCLS, dicha alteración a su vez, presenta ser un mayor riesgo para el uso de sustancias. No obstante, los investigadores denotan la necesidad de estudiar, cómo la impulsividad, los desórdenes de uso de sustancias, y la conectividad del MCLS se interrelacionan. Esto con el objetivo de desarrollar un entendimiento más claro de los mecanismos que los subyacen en poblaciones minoritarias.

Tomando en cuenta que la diversidad de determinantes y consecuencias pueden variar entre razas/etnias y su trasfondo sociocultural, los fundamentos neurales pueden ser diferentes entre grupos. Esto es debido a los procesos que subyacen los refuerzos de aprendizaje y el uso de sustancias al ser confrontados con consecuencias dramáticas legales; que suelen imponerse con mayor severidad entre minorías al ser comparado con jóvenes de raza blanca. Como tal, se identificó que la población puertorriqueña presenta las tasas más altas de uso de sustancias entre latinos. Posner y colaboradores realizaron un estudio bajo un diseño transversal, donde examinaron la coherencia de la actividad neural (i.e conectividad funcional), en la región MCLS del cerebro y su relación con el uso de sustancias en individuos de descendencia puertorriqueña. Estos hipotetizaron que, relativo a individuos no usuarios de drogas, aquellos reportados como usuarios de drogas tendrían una conectividad funcional alterada dentro del MCLS. Además, exploraron si las medidas de los auto-reportes de impulsividad estaban asociadas con la conectividad del MCLS. Los investigadores utilizaron un análisis de ruta como apoyo suplementario a los hallazgos, para explorar los mecanismos potenciales relacionados a la impulsividad, la conectividad del MCLS y el uso de drogas. El estudio fue realizado en una muestra estratificada de 28 puertorriqueños voluntarios entre las edades de 25-27 años obtenida de un amplio estudio epidemiológico de puertorriqueños, seleccionados a través de un muestreo por conveniencia. La muestra obtenida estuvo compuesta de 14 residentes de San Juan, Puerto Rico y 14 residentes del sur de Bronx, New York; con un historial de desórdenes de uso de drogas. En ambos lugares la mitad de la muestra no era usuaria de drogas. Los participantes de ambos lugares fueron emparejados por grupos de: edad, sexo, presencia de uso de drogas y comorbilidad psiquiátrica. Se utilizaron entrevistas diagnósticas,

(i.e., evaluaciones de uso de sustancias y condiciones psiquiátricas comórbidas) utilizando las versiones en inglés y español del “Composite International Diagnostic Interview Version” (DIDI, Tobacco, Alcohol Use and Illegal SU, que incluye las drogas prescritas y módulos). Además, los participantes fueron sometidos a escaneos de imagen por resonancia magnética funcional (fMRI). Ambos sitios, utilizaron la misma plataforma para la obtención de las imágenes: GE MR750 3.0 Testla de escaneo corporal completo y de cobertura cerebral completa. Se realizaron dos escaneos de cinco minutos en estado de reposo, donde a los participantes se les pidió que permanecieran quietos con sus ojos cerrados y que dejaran sus mentes correr libremente. Para probar la hipótesis de que relativo a individuos no usuarios de drogas, los usuarios presentarían una conectividad funcional alterada, se utilizaron mapas de semillas de base en el segundo nivel, efectos aleatorios generales de modelos lineares con el grupo como factor único con dos niveles (usuarios de drogas y no usuarios) y los desórdenes comórbidos como covarianza. Además, se restringió anatómicamente estos grupos de comparaciones hacia las siguientes regiones del MCLS: corteza orbitofrontal (OFC), amígdala, hipocampo, NAcc, y el VTA del cerebro medio. Para probar, si la relación entre uso de drogas y la alteración de la conectividad del MCLS eran similares en los dos lugares (i.e., P.R. y N.Y.) se condujo un análisis moderador de la conectividad del MCLS como la variable dependiente y el grupo de usuarios y no usuarios como variable independiente. Para participantes usuarios y no usuarios de drogas, los mapas de conectividad de semillas base generado del lado izquierdo y derecho del NAcc reflejó conectividad con las regiones dentro del MCLS incluyendo el OFC medial, el VTA del cerebro medio, el giro parahipocampal, y la amígdala. En el lado izquierdo de la NAcc los participantes usuarios reflejaron una conectividad significativamente reducida junto al OFC izquierdo, la amígdala

izquierda, y la el giro hipocampal izquierdo. Además, demostraron una conectividad reducida entre el lado izquierdo y el derecho del giro hipocampal (Pfwe = 0.08). En cuanto el lado derecho NAcc, los participantes usuarios de drogas presentaron una conectividad reducida (p’sfwe= 0.1) entre el NAcc y la amígdala derecha como también entre el NAcc y el VTA del cerebro medio. No se identificaron diferencias significativas (p > 0.3) entre las regiones demográficas y grupos (i.e. Puerto Rico y New York). El análisis exploratorio entre grupos de usuarios y no usuarios reflejó diferencias entre participantes. Además, el rango de correlación Pearson and Spearman, reflejó que la impulsividad presenta una correlación inversa con fortaleza en la conexión entre el NAcc izquierdo y el OFC izquierdo (r = 0.45 p = 0.02) con una puntuación de impulsividad de 95 (2 DS mayores que la media). El análisis de ruta sugiere la presencia de un mecanismo en relación a la impulsividad, conectividad con el MCLS y uso de drogas; en el cual, la impulsividad puede contribuir al desarrollo del uso de drogas a través de los efectos en el MCLS. El primer modelo de regresión lineal presenta que la impulsividad está significativamente asociada con una baja conectividad con el MCLS (left NAcc - left OFC connection strength; beta = -0.006, t = -2.13, p = 0.043). En el segundo modelo de regresión linear, se encontró que al controlar la impulsividad, la conectividad con el MCLS era un predictor significativo para el uso de drogas (-14.37, z = -2.27, p = 0.024, Wald = 5.13). Para confirmar la significancia de los efectos indirectos de la impulsividad en el uso de drogas mediado por la conectividad del MCLS se utilizó un sesgo corregido bootstrapping (coeficiente = 0.081; 95% CI = 0.013–0.522). Los hallazgos muestran que relativo a aquellos individuos no usuarios de drogas, los usuarios presentan una disminución de la conectividad ente el NAcc y diversas regiones del MCLS. En adición, se encontró que una reducción en la conectividad entre regiones específicas del MCLS (i.e. lado izquierdo del NAcc y el OFC) se asocia a niveles más altos de impulsividad.

El análisis de ruta sugiere apoyar los hallazgos del mecanismo subyacente: en cuanto a que la impulsividad (i.e. bajo conductas crónicas dirigidas a obtener recompensas a corto plazo) puede contribuir a una reducción en la conectividad del MCLS; en cual, presenta una vulnerabilidad para el desarrollo del uso de drogas. Diferencias en los hallazgos de aumento vs. disminución de conectividad pueden deberse a efectos heterogéneo del uso crónico vs. uso agudo de consumo de drogas, diferencias en abuso de sustancias, y/o metodologías del MRI (e.g análisis de semillas base vs. componentes independientes). Limitaciones en el estudio muestran que no se encontró una relación directa entre el aumento de la impulsividad y el desarrollo de desórdenes de uso de drogas (p > 0.5). Se cree que variables tales como acceso a drogas ilícitas ensombrecen la asociación. Además, debido al pequeño tamaño de la muestra, efectos sutiles del contexto sociocultural en la conectividad del MCLS puede haber pasado sin detectarse. El uso de una medida subjetiva de impulsividad puede presentar sesgos. Sin embargo, puede aportar una mejor evaluación sobre los rasgos de impulsividad. Aunque la estrategia de muestreo puede introducir heterogeneidad también ofrece generalización. Los aspectos étnicos raciales evaluados en el estudio no demuestran diferencias significativas entre hallazgos de estudios con poblaciones mayoritarias. A pesar de que la muestra fue pequeña, los hallazgos sugieren que los mecanismos y áreas afectadas entre usuarios de drogas son similares a nivel multicultural. Los efectos de las drogas en el centro del placer y la gratificación presentan ser reforzadores para la conducta impulsiva. La tolerancia hacia las mismas disminuye la gratificación inicial aumentando la necesidad de mayor consumo para la búsqueda de los efectos deseados. Esto es cierto en toda farmacodinámica. Como tal, se presenta el impacto de la epigenética en usuarios puertorriqueños sin considerar lo social.