Aminas Simpaticomimeticas Y Estimulantes Del Sistema Nervioso Central

Bases clínicas para el uso de Aminas simpaticomimeticas y estimulantes del sistema nervioso central en el manejo del déficit de atención en niños

Guillermo Rivera A, MD, PhD. Servicio de Psiquiatría Hospital Universitario Japonés. Dirección para correspondencia: Guillermo Rivera, C/ Colón 437, Santa Cruz – Bolivia. [email protected] Resumen Se realizo una revisión de los estudios clínicos que avalan el uso de aminas simpaticomimeticas y estimulantes del sistema nervioso central en el tratamiento del déficit de atención en niños, así como condiciones comorbidas. En particular se profundiza sobre el empleo del metilfenidato. Introducción Las aminas simpaticomimeticas y los estimulantes del sistema nervioso central son comúnmente llamados psicoestimulantes. Dos de estos agentes, metilfenidato (MTF) y las anfetaminas son las drogas de elección para el tratamiento del trastorno de déficit de atención/hiperactividad (TDAH). La pemolina, que también se incluye en esta categoría, fue retirada del mercado en el año 2005, porque el riesgo de falla hepática era elevado. La atomoxetina, es un inhibidor selectivo de la recaptacion de noradrenalina (ISRN) y ha sido aprobada por la FDA para el tratamiento del TDAH; estudios comparativos, sugieren que los psicoestimulantes son más efectivos que la atomoxetina en la mejoría de hiperactividad, impulsividad e inatención (Starr y Kremner, 2005; Wigal et al. 2005; National Medical Association, FOCUS presentation, 2005). La más amplia y útil revisión del uso de psicoestimulantes en el tratamiento del TDAH es el “Practice Parameter for the Use of Stimulant Medications in the Treatment of Children, Adolescents and Adults” (Greenhil et al, 2002). El estudio de Bradley (1937) sobre el uso anfetamina racémica sulfatada (Benzedrina) en niños con trastornos del comportamiento, es usualmente citado como el inicio de la psicofarmacología infantil como disciplina. Desde ese reporte inicial, más investigaciones han sido publicadas sobre el uso de psicoestimulantes en el tratamiento del TDAH, que sobre cualquier otro trastorno infantil. Estudios doble ciego, contra placebo han demostrado consistentemente que los psicoestimulantes son superiores al placebo en el

control de la inatención, la hiperactividad y la impulsividad. Aunque la mayoría de los estudios iníciales fueron en niños, dos estudios doble ciego han confirmado la eficacia clínica del MTF en el tratamiento de adolescentes con el diagnostico de trastorno de déficit de atención (TDA), que también tenían TDA de niños (Klorman 1988ª, 1988b). Desde luego, muchos más estudios sobre el uso de psicoestimulantes en adolescentes y adultos, han sido publicados. Metilfenidato y desempeño académico Numerosos investigadores han reportado que el MTF mejora el desempeño académico y/o la interacción entre pares (ejlo. Pelham et al. 1985; 1987; Rapport et al. 1994). Whalen y cols. (1987) realizaron un estudio con 24 niños, entre 6 y 11 años de edad diagnosticados con TDA o TDAH. Los cuales recibieron aleatoriamente placebo o 0.3 mg/kg día de MTF o 0.6mg/kg día de MTF, cada uno de ellos recibió la misma dosis en un total de 4 días. Los autores reportaron que todos los niños mostraron disminución de los comportamientos sociales negativos, cuando recibieron 0.3mg/kg día, en un ambiente ambulatorio no estructurado, comparado contra placebo. Los 12 niños más jóvenes mostraron una mejoría mayor en cuanto al comportamiento social, a dosis más elevadas. Rapport y cols. (1994) evaluaron los efectos agudos de cuatro dosis diferentes (5, 10, 15 y 20 mg) de MTF sobre el comportamiento en aula y el desempeño académico de 76 niños diagnosticados con TDAH en un estudio doble ciego, contra placebo dentro de un protocolo cruzado, a mayores dosis, se observo mayor mejoría el comportamiento. En el Abbreviated Conners Teacher Rating Scale, los puntajes mejoraron un 16% y nomalizaron en un 78% de los sujetos . La atención medida con el on-task behavior mejoro en el 4% y nomalizo en el 72% de los sujetos. La eficiencia académica, medida con el porcentaje de tareas académicas completadas correctamente, mejoro en el 3% y normalizo en el 50% de los sujetos. Se identificaron numerosas diferencias clínicamente significativas en subgrupos de niños: aquellos quienes mejoraron en todos los campos, aquellos quienes mejoraron en el comportamiento y la atención pero no mejoraron en el terreno académico y requirieron intervenciones adicionales (ejlo. tutoría), aquellos quienes mejoraron su comportamiento, pero no hubo mejora significativa en la atención, ni en lo académico y un cuarto grupo que no se beneficio en lo absoluto. En un estudio doble ciego, contra placebo, de 40 niños (rango de edad, 6 a 12 años; promedio, 8.6 +-1.3 años) quienes fueron diagnosticados con TDAH y tratados con MTF, DuPaul y cols. (1994) encontraron que los sujetos (N = 12) quienes tenían adicionalmente síntomas internalizados como ansiedad o depresión y quienes tenían altos puntajes en la escala de internalización del Child Behavior Checklist (CBCL) se beneficiaron significativamente menos con MFT a las tres diferentes dosis (5, 10, 15 mg) en la escuela, como se evidencio con la calificación de los profesores y en el ámbito clínico comparados con

sujetos con puntajes en la línea límite (N = 17) o bajos (N = 11) en el CBCL . Hubo deterioro significativo en el funcionamiento con MTF, entre algunos niños. En particular, 25% de los sujetos en el grupo con altos puntajes de internalización evaluados según el Teacher Self-Control Rating Scale, mostrando empeoramiento en el comportamiento en el aula comparados con el 9.1% de los grupos con ninguna, limite o baja internalización. Según la misma escala 50% del grupo con alta internalización, 93.75% en el límite y 72.7% con baja internalización mejoraron o normalizaron. Uso de Psicoestimulantes en los trastornos del comportamiento El TDAH y el trastorno del comportamiento pueden frecuentemente coexistir, de hecho, el DSM-IV- TR (APA, 2000) denota que si cualquier diagnostico está presente, el otro diagnostico usualmente puede ser encontrado. Los psicoestimulantes también reducen algunas formas de agresión presente en niños diagnosticados con TDAH (Allen et al. 1975; Klorman et al. 1988). Amery et al. (1984) compararon dextroanfetamina contra placebo en 10 niños con diagnostico de TDAH con un promedio de edad de 9.6 +- 1.6 años. La dextroanfetamina fue administrada en dosis de 15 a 30 mg día. Los autores reportaron que los puntajes, según el Thematic Apperception Test Hostility Scale y el Holtzman Inkblot Test Hostility Scale, y observaciones patentes de agresividad en juegos libres, disminuyeron significativamente (P < .0.5) durante un periodo de 2 semanas con dextroanfetamina, comparados contra placebo en un periodo similar. Estos datos son importantes porque el TDAH y el trastorno de comportamiento frecuentemente coexisten, y los psicoestimulantes a menudo no son considerados como primera opción en el tratamiento de niños con trastornos de conducta. Aproximadamente el 75% de los niños con TDAH tratados con psicoestimulantes muestran respuestas favorables (Green, 1995). Entre estas respuestas favorables, habrá un espectro. Algunos niños responderán extremadamente bien; otros se beneficiaran, pero en menor grado. También, algunos niños con TDAH (o un diagnostico precoz equivalente) responderán favorablemente a un psicoestimulante, pero menos favorablemente, no a todos, o desfavorablemente a otro. Por ejemplo Arnold y cols. (1976) condujeron un estudio doble ciego cruzado de d-anfetamina, L-anfetamina, y placebo en 31 niños con disfunción cerebral mínima (DCM). Ambos isómeros fueron significativamente superiores al placebo y no difirieron significativamente uno de otro. Interesantemente, de los 25 niños con respuestas positivas, 17 respondieron bien a ambos isómeros, 5 respondieron favorablemente al d-isomero solamente, y tres respondieron favorablemente solo al l-isomero (Arnold et al. 1976). En un estudio doble ciego cruzado, Ella y cols. (1991) compararon MTF, dextroanfetamina, y placebo en el tratamiento de 48 varones (rango de edad, 6 a 12 años; promedio, 8.6 +- 1.7 años) con una historia de hiperactividad,

inatención y comportamientos impulsivos que interferían en el funcionamiento escolar y domestico. Tras un periodo de seguimiento de dos semanas, los sujetos fueron asignados aleatoriamente por periodos de 3 semanas, durante cada semana la dosis era incrementada, a menos que los efectos adversos lo impidan, a uno de los tres regímenes: (a) Las dosis de MFT fueron administradas a las 9 AM y a la 1 PM; los sujetos que pesaban < 30kg recibieron durante la primera semana, 12.5 mg; semana 2, 20 mg; y semana 3, 35mg. Los sujetos que pesaban 30 kg o más recibieron durante la primera semana 15 mg; semana 2, 25 mg y semana 3, 45 mg. La dosis promedio para todos los sujetos en la semana 1 fue de 0.9 mg/kg; semana 2, 1.5 mg/kg; y semana 3, 2.5 mg/kg. (b) Las dosis de dextroanfetamina fueron administradas a las 9 AM y a la 1 PM; los sujetos que pesaban < 30 kg recibieron durante la primera semana, 5mg; semana 2, 12.5 mg; y semana 3, 20 mg. Aquellos que pesaban 30 kg o mas recibieron durante la primera semana, 7.5 mg; en la semana 2, 15 mg; y en la semana 3, 22.5 mg. La dosis promedio para todos los sujetos en la primera semana fue de 0.4 mg/kg; semana 2, 0.9 mg/kg; y en la semana 3, 1.3 mg/kg. (c) la dosis de placebo fue mantenida al nivel de la semana precedente; incrementada desde una dosis más baja si así correspondía, o disminuida por la presentación de efectos adversos en 19 sujetos (40%), incluyendo siete con MFT, siete con dextroanfetamina, y cinco con ambas drogas. Los autores reportaron que 38 (79%) de los sujetos respondieron a MFT y que 42 (88%) respondieron a dextroanfetamina; sobretodo, 46 (96%) de los 48 sujetos tuvieron una respuesta clínica positiva a uno o ambos psicoestimulantes según el Clinical Global Impressions (GCI) Scale y, en particular, para comportamientos de inquietud e inatención. Ocho sujetos no respondieron a MTF, cuatro no respondieron a d-anfetamina, y dos no respondieron a ninguna de las drogas. Elia y cols. (1991) distinguieron entre ausencia de respuesta comportamental y efectos adversos, lo cual pocos investigadores han hecho. Ellos notaron que, aunque la ausencia de respuesta comportamental a los psicoestimulantes es rara, cuando se da un amplio rango de dosis, la mayoría de los sujetos tienen algunos efectos adversos. Durante la semana 2 o 3 de tratamiento en 19 (40%) de los sujetos la dosis es parcialmente incrementada en 15 (6 con MFT, 4 con dextroanfetamina, y 5 con ambos), mantenida constante en 2 (uno por cada medicación), y disminuida en 2 sujetos que recibían dextroanfetamina. Cuando los no respondedores fueron combinados con sujetos que tenían efectos adversos, la tasa de no respondedores fue similar a la reportada por la literatura. Los autores denotan que tomar una decisión clínica definitiva considerando la mejoría fue a menudo dificultoso porque las mejorías comportamentales debían balancearse contra los efectos adversos, y los diferentes síntomas que respondieron independientemente de la dosis, el ámbito o el sujeto. (Elia et al. 1991). Wender (1988) denoto que el desarrollo de tolerancia a los efectos terapéuticos de los psicoestimulantes es inusual y que cuando ocurre, progresa

gradualmente en un periodo de uno a dos años. Si esto ocurre, se sugiere probar con otro psicoestimulante, porque no acontece tolerancia cruzada completa entre los psicoestimulantes (Wender, 1988). Hay sugerencias de que la efectividad de los psicoestimulantes decrece típicamente con la edad (Taylor et al. 1987). Psicoestimulantes en poblaciones especiales Gadow y Poling (1988) revisaron la literatura sobre el uso de psicoestimulantes en el retraso mental y concluyeron que los psicoestimulantes son altamente efectivos en reducir los síntomas de hiperactividad y los trastornos de conducta en algunos individuos, independientemente de su grado de retraso. Los muchachos prepuberes normales y los hombres en edad colegial reaccionan similarmente a los pacientes diagnosticados con TDAH cuando se les administra una dosis única de dextroanfetamina; mostrando disminución de la actividad motora y generalmente mejorando su desempeño atencional (Rapoport et al. 1978, 1980). Las enseñanzas tempranas que los psicoestimulantes producen un efecto paradójico en los niños hiperactivos son incorrectas, y una respuesta positiva a los psicoestimulantes no deberían ser usada para validar el diagnostico de TDAH. Conclusiones Más investigaciones han sido publicadas sobre el uso de psicoestimulantes en el tratamiento del TDAH, que sobre cualquier otro trastorno infantil. Los resultados sumados a la experiencia de décadas en ambientes clínicos han demostrado la eficacia de los psicoestimulantes para el tratamiento de la impulsividad, la inatención y la hiperactividad en niños. La seguridad y los efectos a largo plazo de estas moléculas no afectan el desarrollo del niño. REFERENCIAS Allen RP, Safer D, Covi L Effects of psychostimulants on aggression. J. Nerv Ment Dis 1975;160:138-145. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th ed., Text Revision (DSM-IV-TR). Washington, DC: American Psychiatric Association;2000. Klorman Amery B, Minichiello MD, Brown GL, Aggression in hyperactive boys: response to d-amphetamine J Am Acad Child Psychiatry 1984;23: 291-194. Arnold LE, Huestis RD, Smeltzer DJ, Scheib J, Wemmer D, Colner G. Levoamphetamine vs. dextroamphetamine in minimnal brain dysfunction. Arch GGen Psychiatry 1976;33:292-301. Bradley C. The behavior of children receiving Benzedrine. Am. J. of Psychiatry 1937;94:577-585.

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