Alteracoes Cromossomicas Numericas Abril 2008

Curitiba

Dr. Salmo Raskin

Nondisjunction in meiosis I

Normal development depends on the presence of two of each kind of chromosome. An extra of missing chromosome is usually lethal Four exceptions: 1. Downs syndrome 2. Patau Syndrome 3. Edwards Syndrome 4. Sex chromosomes

- trisomy 21 - trisomy 13 - trisomy 18

Frequency of trisomy for each chromosome

O IMPACTO DAS CROMOSSOMOPATIAS • • • • •

Abortos de 1o. trimestre: 50% Natimortos: 5% Nativivos: 0,7% Fetos de mães > 35 anos: 2,0% Fetos de mães > 45 anos: 5,0%

• ANEUPLOIDIAS: aumento ou diminuição de um ou mais pares de cromossomos. Exemplos: trissomias, monossomias, nulissomias, etc. • Não-disjunção: mecanismo mais comum para originar uma aneuploidia. – Erro na meiose I => gameta com 24 cromossomos contém os membros paterno e materno do mesmo par. – Erro na meiose II => gameta com 24 cromossomos contém duas cópias do cromossomo paterno ou materno.

Trissomia simples do 21

Citogenética Aspectos Metodológicos e Aplicações

46,XX,rob(14;21)

Translocação • É a troca de segmentos entre cromossomos não homólogos. • Rearranjos balanceados: não ocorre a perda ou ganho de material genético. A principal consequência é a produção de gametas nãobalanceados e por conseguinte, progênie anormal com cariótipos não-balanceados

TRANSLOCAÇÕES

Citogenética Aspectos Metodológicos e Aplicações

14 – Acro (Gd) 21 – Acro (Pq)

Translocação 14/21

Citogenética Aspectos Metodológicos e Aplicações

46,XX,rob(21;21)

Mosaicismo • Presença de duas ou mais linhagens em um mesmo indivíduo, originados do mesmo zigoto. – Exemplo: 46,XX/47,XX,+21

• Origem do mosaicismo: – Não-disjunção pós-zigótica em um concepto inicialmente normal. – Anáfase lag pós-zigótica em um concepto inicialmente trissômico.

Os cromossomos na Síndrome de Down • Trissomia simples do 21 …………...(95%) – 90 a 95% desses casos ocorre por um erro na meiose materna. 3/4 desses erros ocorre na meiose I e 1/4 na meiose II.

• Translocação robertsoniana …………(4%) – 3/4 é esporádico e 1/4 é familial.

• Mosaico 46,N/47,+21 ……………….(1%)

Síndrome de Down • Trissomia do cromossomo 21. • É a causa genética mais encontrada de retardamento mental. • Incidência: – 1 em 800 crianças nascidas vivas. – Cerca de 75% dos conceptos são abortados espontaneamente no primeiro trimestre.

– Hipotonia. – Retardo mental, que torna-se evidente até o final do primeiro ano apresentando um QI de 25 a 50. – Defeitos cardíacos estão presentes em cerca de 50% dos indivíduos afetados. – Defeitos gastrointestinais, como atresia duodenal e fístula traqueoesofágica estão presentes em cerca de 5% dos indivíduos afetados. – Várias malformações menores e características dismórficas que em conjunto constitui-se no fenótipo

• Sinais da SD – Testa ampla – Fissuras palpebrais inclinadas – Pregas epicanticas – Ponte nasal achatada – Nariz pequeno – Lingua protusa – Queixo pequeno – Orelhas pequenas – Hipotelorismo mamário

DOWN • Braquicefalia

DOWN • Orelhas de baixa implantação • Pregas epicânticas • Aumento da prega nucal • Clinodactilia do 5o. dedo • Aumento da distância entre 1o. e 2o. pododáctilos

SD Mão • Prega transversal única • Clinodactilia

DOWN: clínica • Leucemia: 10 a 30 x o risco da população em geral • Hipotireoidismo congênito: 28 x mais freqüente que a população • Susceptibilidade a infecções • Alterações oftalmológicas: blefarite, estrabismo e nistagmo

DOWN: clínica • Distúrbios otorrinolaringológicos: otite média crônica, surdez de condução • Malformações do aparelho digestivo: 12% das crianças com SD: atresia duodenal e outras • Instabilidade atlantoaxial

DOWN: tratamento • Estimulação precoce • Condutas antecipatórias clínicas • Suporte psicológico • Psicopedagogia • Fisioterapia • Fonoaudiologia • Terapia ocupacional

SSíndrome índrome de Edwards

SÍNDROME DE EDWARDS 47,XX +18 ou 47, XY +18 -Características: Deficiência mental e crescimento Hipertonicidade Implantação baixa das orelhas Mandíbula Recuada Rim duplo Ocorrência 1/6.000 nascimentos 5% a 10% sobrevive o 1º ano

Síndrome de Edwards • Trissomia do 18. • Incidência: – 1 em 8000 nativivos. – Cerca de 95% dos conceptos são abortados espontaneamente. A sobrevida pós-natal é baixa. Associada a idade materna avançada.

• O fenótipo da Síndrome de Edwards pode se originar: – Trissomia simples do 18. – Translocação “de novo” ou herdada envolvendo o cromossomo 18.

• A trissomia do 18 pode estar em forma de mosaico, apresentando uma expressão variável.

• Atraso no crescimento, hipertonia, malformações cardíacas, e vários sinais que em conjunto constitui-se o fenótipo distinto da Síndrome de Edwards.

TRISSOMIA 18 • • • • • •

Microcefhalia Hipertelorismo Microftalmia Micro/retrognathia Esterno Curto Mal formações cardíacas, renais e de SNC • Mão de metaleiro

Trissomia 18 • “MÃO DE METALEIRO”

Trissomia 18

•

SINAL DO CALCANEO EM BALANÇO

SÍNDROME DE PATAU

Síndrome de Patau • Trissomia do 13. • Incidência: – 1 em 25000 nascimentos. – Grave e letal em quase todos os casos até os 6 meses de idade. Associada à idade materna avançada. • O fenótipo da Síndrome de Patau pode se originar: – Trissomia simples do 13. – 20% dos casos se originam de uma translocação “de novo” ou herdada envolvendo o cromossomo 13.

Trissomia do 13 (Patau)

– Malformações intensas no SNC, como arrinencefalia e holoprosencefalia. – Defeitos cardíacos. – Defeitos urogenitais, como criptorquidia nos meninos e útero bicornado e ovários hipoplásticos nas meninas e rins policísticos. – Microcefalia, lesões de couro cabeludo, anoftalmia/microfthalmia , fenda labial e palatina, micro/retrognathia

Trissomia 13

• Microcefalia • Microftalmia • Fenda Labial e Palatina • Holoprosencefalia • Polidactilia

52

Trissomia 13

ANEUPLOIDIAS AUTOSSÔMICAS

Anomalias de cromossomos sexuais: Turner

Turner: algumas questões • Freqüência ao nascimento e freqüência de abortos • Freqüência de cariótipos: – 50% 45,X – 25% alterações estruturais – 25% mosaicos

• Necessidade de dois X no desenvolvimento embrionário?

SÍNDROME DE KLINEFELTER

47, XXY - Características: Homens subférteis Desenvolvimento de seios Timbre Feminino Membros alongados Desenvolvimento mental entre 85-90 em média Problemas comportamentais Ocorrência 1/1000 nascimentos do sexo masculino

48, XXXY - 49, XXXXY - Características:

Quanto maior a aneuploidia mais severa será a deficiência mental e física. Hipogenitalismo Maturação óssea tardia Desenvolvimento de seios Problemas comportamentais, incluindo irritabilidade, agitação, hiperatividade. Membros alongados 48, XXXY = 1 / 25.000

SÍNDROME XXX e XXXX 47, XXX ou 48, XXXX ou 49, XXXXX - Características: Mulheres com genitália normal e leve retardamento mental Geralmente há deficiência de crescimento pré-natal, baixa estatura (XXXXX) Ocorrência 1/1000 nascimentos do sexo feminino XXXXX

SÍNDROME XYY

47, XYY - Características: A maioria dos Homens com XYY fenotipicamente normais Crescimento ligeiramente acelerado na Infância Homens com estatura muito elevada antigamente associada a comportamento anti-social, porém são relatados problemas comportamentais como distração, hiperatividade e crises de fúria na infância e início da adolescência, sendo que o comportamento agressivo usualmente não é problema e eles aprendem a controlar a raiva à medida que crescem. Ocorrência 1/1.000 nascimentos do sexo masculino.

• Jacobs syndrome males are XYY which can only result from nondisjuction during spermatogenesis.

Is it bad to have to many Y chromosomes?

XYY syndrome (Jacobs Syndrome) 1in 1000 male births First described in 1961 1965 - Patricia Jacobs - studied 197 inmates in Scotland - seven had an extra Y chromosome Frequency of XYY males in penal and metal institution is significantly higher than that in the population at large. Is violent and aggressive behavior linked to a YY condition?

-mid 1960s Newsweek cover story - “congenital criminals” 1968 – France/Australia – defense attorneys - violent clients has an inherited flaw NIMH - Conference on “Jacobs Syndrome” premise that extra Y predisposes to violent behavior Early 1970s - Denmark, Canada, England, Bostonstarted early intervention counseling programs for boys found to have YY.

All halted in 1974

Today - know that 96% of all XYY males are apparently normal - Modest phenotype includes - tendency to have great height - acne problems - speech and reading problems - Studies suggesting some increase in aggressive behaviors remain controversial.

Mosaicismo 47, XX ou XY +8 / Normal Geralmente é mosaicismo (se for completa é letal) 47, XX(ou XY) +8/ Normal - Características: Estrabismo, hipertelorismo Deficiência mental variável (leve a severa) dependendo do grau de mosaicismo Crescimento variável Orelhas com lobos alterados Tronco alongado e magro, escápula e esterno anormais Pescoço curto ou alado Mamilos muito afastados Defeitos cardíacos Ocorrência de mais de 100 casos relatados

Mosaicismo 47, XX ou XY +9 / Normal 47, XX(ou XY) +9/ Normal -Características: Crescimento pré-natal deficiente Deficiência mental severa Anomalias nas juntas Anomalias Cardíacas em 2/3 dos casos Maior parte morre na fase pós-natal, os que sobrevivem apresentam severa deficiência mental e motora

QUANDO SUSPEITAR DE UMA CROMOSSOMOPATIA?

• Características clínicas – – – –

Baixo peso e estatura de início pré-natal Retardo neuropsicomotor e mental Padrão dismórfico característico Malformações: cardiopatias

• Principais indicações para o estudo citogenético: – – – –

Crianças com as alterações acima descritas Natimortos ou morte neonatal Casais inférteis ou com abortamentos de repetição História familiar positiva ou sugestiva de cromossomopatia

ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS

Citogenética Aspectos Metodológicos e Aplicações

Alterações Cromossômicas Numéricas: •

Euploidias (monoploidia, triploidia, tetraploidia etc)

•

Aneuploidias (monossomia, nulissomia, trissomia, tetrassomia etc)

Alterações Cromossômicas Estruturais: •

Deleção

3. Inversão

•

Duplicação

4. Translocação Cláudio C. Silva, M.Sc. UCG / BIO

Chromosomal abnormalities • Alterations in chromosome number. Euploid - normal set (2n) Polyploidy – extra set of the entire genome. (3n, 4n etc) Aneuploidy – the number of chromosomes is not a multiple of the normal haploid number. Monosomy - one member of a chromosome pair is missing (2n-1) Trisomy - one chromosome set consists of 3 copies of a chromosome (2n+1)

How does polyploidy arise? Triploidy

- 69XXX, 69XXY, 69XYY

- most result from dispermy - can have a haploid sperm fertilize a diploid egg - about 1% of all conceptions are triploid - 99% die before birth - represent 17% of spontaneous abortions - triploidy seen in about 1 in 10,000 live births - most die within one month

Teraploidy - observed in 5% of spontaneous abortions - often due to failure of cytokinesis - lethal

Summary - Polyploidy - does not involve mutation of any gene per se - it is the duplication of the entire set of chromosomes - defect is a change in the number of copies of genes present in the genome Mechanisms - meiosis/cytokinesis mismatch - mitosis/cytokinesis mismatch - dispermy - in humans – it is lethal.

Aneuploidy - change in the number of individual chromosomes - Primary mechanism - nondysjunction - failure of chromosomes to separate properly during anaphase - nondysjunction during meiosis I - all gametes abnormal - homologous pair present or absent in gametes - nondysjunction during meiosis II - 2 normal and 2 abnormal gametes - abnormal gamete has both sister chromatids

Nondysjunction

Changes in Chromosome Number Nondisjunction - if it occurs during meiosis I, both members of a homologous pair both go into the same daughter cell with the other daughter cell receiving none. - if it occurs during meiosis II, sister chromatids fail to separate and both daughter chromosomes go into the same gamete. The result is a trisomy or a monosomy.

Nondisjunction in meiosis II

Trisomy 21 Down’s syndrome - First described in 1866 by John Down - 1st chromosomal abnormality discovered in humans - most frequent cause - trisomy of chromosome 21 - about 1 in 20 cases is due to a translocation between chromosome 21 and usually chromosome 14 90% – nondysjunction during meiosis I in oocyte 10% - nondysjunction in meiosis I or II in males. Symptoms include mental retardation, short stature, eyelid fold, flatter face, a palm creases, and stubby fingers, among others. Risk of Down Syndrome increases at age 40.

• The genes causing Down syndrome are located on the bottom third of chromosome 21. • In particular, the Gart gene leads to a high level of purines, which contribute to mental impairment but may allow future preventive treatment.

Trisomy 13

Patau syndrome

- very rare - 1 in 15,000 live births, most die in utero - lethal – ½ die within one month - mean survival time is 6 months - frequency increases with age of parents

Trisomy 18

Edward syndrome

- very rare - 1 in 10,000 live births, most die in utero - most die within 6 months, few survive to“adulthood" - unusual physical features clenched fist with 5th finger overlapping 3rd and 4th digits - has been traced to nondysjunction in meiosis II of the oocyte

Changes in Sex Chromosome Number The presence of a Y chromosome determines maleness. The SRY gene on the short arm of the Y produces a testis-determining factor that begins the development of a male; otherwise an embryo develops as a female. An abnormal number of sex chromosomes is the result of inheriting to many or too few X or Y chromosomes.

Turner syndrome are females that have only one X chromosome - therefore they are XO. They are short, with a broad chest, and webbed neck. They do not undergo puberty or menstruate, and there is a lack of breast development. Intelligence is normal and individuals can lead normal lives.

Klinefelter syndrome are males that have two or more X chromosomes in addition to a Y chromosome. The Y chromosome drives development as a male but gonads are underdeveloped and breasts develop. Klinefelter males are usually slow to learn but are not mentally retarded.

Abnormal sex chromosome number

A poly-X female (Triplo-X) has more than two X chromosomes and extra Barr bodies in the nucleus. An XXX female has a normal phenotype except there may be menstrual difficulties, but she is fertile; her children usually have normal karyotypes. Females with XXXX are usually tall and severely retarded; they may menstruate normally. Barr body - inactivated X chromosome.

Citogenética Aspectos Metodológicos e Aplicações

Gametas anormais (100%)

Gametas anormais (50%)

Citogenética Aspectos Metodológicos e Aplicações

Óvulos Anormais

Citogenética Aspectos Metodológicos e Aplicações

Ovo ou Zigoto com Trissomia do 21