Aids

‫‪AIDS‬‬ ‫‪Acquired Immune Deficiency Syndrome‬‬ ‫תסמונת כשל חיסוני נרכש‬

‫הדיווח‬ ‫הדיווח הראשון‬

HIV particles

‫הגנום של וירוס ‪HIV‬‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫•‬

‫שלושה גנים עיקריים‪:‬‬ ‫‪ Gag‬מקדד לחלבוני הקפסיד ה‪core-‬‬ ‫מקדד לחלבוני המעטפת‬ ‫‪Env‬‬ ‫‪ Pol‬מקדד לאנזימים הויראלים‪:‬‬ ‫‪reverse transcriptase‬‬ ‫‪protease‬‬ ‫‪integrase‬‬ ‫בנוסף מספר גנים המקדדים לחלבוני בקרה‬ ‫‪tat , nef, vif, rev‬‬

‫חלבוני הוירוס‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫החלבונים מסונטזים כחלבונים פרקורסורים‬ ‫ועוברים חיתוך ע"י פרוטאזות ויראלית ותאיות‪.‬‬ ‫‪P15, P24, P18‬‬ ‫חלבוני הליבה‬ ‫חלבוני המעטפת ‪gp120 ,gp41‬‬ ‫אנזימים ‪P31 ,P66 ,P53‬‬

‫מבנה אנטיגני‬

‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫שינויים תכופים בחלבונים הויראליים‬ ‫שינויים אנטיגניים שגורמים להופעת זנים‬ ‫ותת זנים חדשים‬ ‫הרבה תת זנים באדם מודבק ‪quasi species -‬‬ ‫שני זנים נפרדים‬ ‫‪ HIV-1‬הזן העיקרי הנפוץ בעולם‬ ‫‪ HIV-2‬באפריקה המערבית ובמספר‬ ‫ארצות באירופה‬ ‫תת זן נוסף ‪HIV-0‬‬

‫הרפליקציה של ‪HIV‬‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫במקרופאגים ובתאי ‪T CD4‬‬ ‫במעבדה בלימפוציטים ובשורות תאים שמקורם בתאי ‪T‬‬ ‫‪ HIV‬נצמד לרצפטור ‪ CD4‬ולרצפטורים ‪ CCR5‬או ‪CXCR4‬‬ ‫חדירה לתא‬ ‫התקלפות מהחלבונים‬ ‫סינתזה של הפרווירוס ע"י האנזים ‪Reverse transcriptase‬‬ ‫אינטגרציה של הפרווירוס ל‪ -DNA‬התאי‬ ‫סינתזה של ‪ RNA‬ויראלי וחלבונים ויראלים פרקורסורים‬ ‫חיתוך של החלבונים והרכבת הויריונים‬ ‫יציאת הויריונים מהתא בתהליך הנצה‬

‫רפליקציה‪http//:highered.mcgraw-hill.com/olc/dl/120088/micro41.‬‬ ‫‪swf‬‬

‫רפליקציה של הגנום‬

http//:pathmicro.med.sc.edu/weaver/testflash-1.htm

Attachment

//:httppathmicro.med.sc.edu/weaver/fusion.htm

‫דרכי ההדבקה‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫הדבקה ע"י דם ומוצריו‬ ‫הדבקה מינית‬ ‫הדבקה מאם לתינוק‬

‫•‬

‫הדבקה מינית הטרוסקסואלית אחראית לרוב‬ ‫ההדבקות ב‪HIV-‬‬

‫פתוגנזה‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫הדבקה ראשונית ‪acute infection‬‬ ‫הדבקה של מקרופאגים‬ ‫ולימפוציטים במקום החדירה‬ ‫העברה של וירוס‬ ‫ע"י תאים דנדריטים‬ ‫מעבר לבלוטות הלימפה האיזוריות‬

‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫התפשטות הוירוס בגוף ע"י הדם ‪-‬‬ ‫תאי דם ופלסמה‬ ‫אברי המטרה‬ ‫רקמות לימפואידיות‬ ‫ומערכת העצבים‬ ‫הרס של ה‪GALT-‬‬

‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫תגובה חיסונית של המאכסן‬ ‫תקופת נשאות אסימפטומתית‪ ,‬רפליקציה מתמדת של‬ ‫‪ HIV‬בבלוטות‬ ‫התדרדרות הדרגתית של תפקוד המערכת החיסונית‬ ‫עד למצב של ‪AIDS‬‬

‫תגובה חיסונית‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫תגובה של תאי ‪T helper‬‬ ‫תגובה של תאי ‪ T‬ציטוטוקסים‬ ‫יצירת נוגדנים‬ ‫התוצאה‪:‬‬ ‫ירידה בעומס הנגיפי ‪-‬‬ ‫לנקודת ה‪set point-‬‬ ‫דחייה של התפתחות הכשל החיסוני‬

‫תגובה חיסונית ‪ -‬המשך‬

‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫כשלון של המערכת החיסונית ‪ -‬אין סילוק מוחלט‬ ‫של הוירוס מהגוף‬ ‫הרפליקציה של ‪ HIV‬נמשכת בבלוטות‬ ‫לחץ על הוירוס להשתנות‬

‫כשלון של המערכת החיסונית‬ ‫סיבות אפשריות לירידה במספר תאי ‪T helper‬‬ ‫ הרס ישיר עי הרפליקציה של הוירוס‬‫‬‫‬‫‬‫‪-‬‬

‫הרס תאים מודבקים ע"י תאים ציטוטוקסים‬ ‫מצב של אקטיבציה מתמדת המוביל ל"התעייפות" של‬ ‫המערכת החיסונית‬ ‫נזק בלתי הפיך ב‪ acute infection-‬לרקמה הלימפואידית‬ ‫של מערכת העיכול ודלדול של המאגרים‬ ‫אפופטוזיס מוגבר‬

‫שלבי המחלה‬ ‫הדבקה ראשונית‬ ‫סימפטומתית‬ ‫מחלה דמויית שפעת או מונונוקלאוזיס‬ ‫כאבי שרירים ומפרקים‪ ,‬כאבי גרון‪ ,‬פריחה ‪,‬לויקופניה‬ ‫טרומבוציטופניה‪ ,‬בחילה‪ ,‬חוסר תיאבון‪ ,‬שלשולים‪,‬‬ ‫תסמינים נוירולוגים‪ :‬כאבי ראש כאבי עיניים‪ ,‬דיכאון‪,‬‬ ‫מנינגו‪-‬אנצפליטיס‬ ‫יכולה להיות גם הדבקה אסימפטומתית‬

‫הדבקה ראשונית ‪ -‬המשך‬

‫תקופת הדגירה מספר ימים עד מספר שבועות‬ ‫במחלה הראשונית עומס נגיפי גבוה‬ ‫ירידה זמנית ב‪CD4 -‬‬ ‫נוכחות של החלבון ‪ P24‬בדם‬ ‫תת איבחון‬

‫תקופת הנשאות האסימפטומתית‬

‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫עומס נגיפי נמוך בדם‬ ‫לעיתים בלוטות לימפה מוגדלות‬ ‫רפליקציה של ‪ HIV‬בבלוטות‬ ‫ירידה הדרגתית של תאי ‪CD4‬‬ ‫ללא טיפול רב הנשאים מפתחים מחלה סופנית‬ ‫תוך כ‪ 10-‬שנים בממוצע‬ ‫איידס – מחלה קטלנית‬

‫•‬ ‫• ‪ - elite controllers‬פחות מ‪1%-‬‬

‫תקופה סימפטומתית‬ ‫עליה בעומס הנגיפי‬ ‫ירידה ב‪CD4-‬‬ ‫סימפטומים‪:‬‬ ‫חום‪ ,‬הזעת לילה‪ ,‬שלשולים‪ ,‬איבוד משקל‬ ‫זיהומים אופורטוניסטים‪ :‬חיידקים‪ ,‬פטריות‬ ‫וירוסים‪ ,‬פרזיטים‬ ‫התפתחות מחלות סרטן‪ :‬לימפומות‪ ,‬קפושי סרקומה‬ ‫סימפטומים במערכת העצבים‪ :‬דימנסיה‪ ,‬זיהומים‪,‬‬ ‫אנצפלופתיה‬ ‫תופעות המטולוגיות‪ :‬אנמיה‪ ,‬טרומבוציטופניה‬

Kaposi’s sarcoma

Temporal Course of HIV Infection

‫אבחנה מעבדתית‬ ‫זיהוי הדבקה ע"י זיהוי הנוגדנים‬ ‫נוכחות הנוגדנים = נוכחות הוירוס בגוף‬ ‫זיהוי נוגדנים‬ ‫‪ ELISA‬או ‪ EIA‬אחרים‬ ‫‪Western blot‬‬

ELISA for HIV antibody

Microplate ELISA for HIV antibody: coloured wells indicate reactivity

Western blot

- ‫בדיקת אימות‬

‫זיהוי הוירוס או חלקיו‬ ‫בידוד וירוס‬ ‫זיהוי החלבון ‪P24‬‬

‫טסט משולב מזהה נוכחות נוגדנים ונוכחות אנטיגן‬

‫זיהוי חומצת גרעין ויראלית‬ ‫זיהוי ה‪ RNA -‬ע"י ‪RT-PCR‬‬ ‫זיהוי הפרווירוס ע”י ‪PCR‬‬

‫בדיקת עמידות‬

‫•‬ ‫•‬

‫טיפול תרופתי‬ ‫אין טיפול מרפא‬ ‫אין טיפול שמסלק לגמרי את הוירוס מהגוף‬

‫מטרות‬

‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫עיכוב הרפליקציה של הוירוס‬ ‫הורדת העומס הנגיפי – ככל שהעומס הנגיפי יותר‬ ‫נמוך קצב הירידה של תאי ‪ CD4‬יותר נמוך‬ ‫טיפול מונע לזיהומים אופורטוניסטים‬ ‫מניעת הדבקה של תינוקות לאימהות נשאיות‬ ‫חיזוק המערכת החיסונית‬

Treatment HAART aighly active antiretroiral treatment NRTI ‫ אנלוגים של נוקלאוטידים‬RT ‫• מעכבי‬ NNRTI ‫ שאינם אנלוגים של נוקלאוטידים‬RT ‫• מעכבי‬ Protease inhibitors • E inhibitors ‫• תרופות שמונעות את חדירת הנגיף לתא‬ - Fusion inhibitor - Chemokines antagonists Integrase inhibitors • essembly ‫מעכבי‬ ‫טיפול משולב בחיסון‬

• •

Replication + antiviral targets - Boeh.ringer

http://en.zappinternet.com/video/BaHzNeyJuv/HIV-Replication-3D-Ani

E- inhibitors T-20

‫אתרי פעולה של‬ ‫תרופות‬

Chemokines antagonists

Anti integrase

Assembly inhibitor

‫בעיות בטיפול התרופתי‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫תופעות לוואי‬ ‫מספר כדורים גדול וזמני לקיחה מסובכים‬ ‫חוסר שיתוף פעולה של המטופל‬ ‫התפתחות מוטנטים עמידים לתרופות‬ ‫פתרון חלקי‪ :‬טיפול משולב ‪" -‬קוקטייל"‬ ‫שנויים בפרוטוקולים של הטיפול ככל שמצטבר יותר ידע‬ ‫טיפול מוקדם לעומת טיפול מאוחר‬ ‫טיפול רציף או טיפול עם הפסקות יזומות‬

‫אפידמיולוגיה‬ ‫דפוסי התפשטות שונים באזורים שונים בעולם‬ ‫ארצות המערב‬ ‫בהתחלה התפשטות ההדבקה בקבוצות סיכון‪:‬‬ ‫גברים הומוסקסואלים‪ ,‬מזריקי סמים‪,‬‬ ‫מקבלי עירויי דם ומוצרי דם‪ ,‬בני זוג מיניים של הנ"ל‬ ‫תינוקות של אימהות מודבקות ב‪HIV-‬‬ ‫היום קבוצת הסיכון הגדולה ביותר במערב – עוני‬

‫אפידמיולוגיה ‪ -‬המשך‬

‫•‬

‫•‬

‫תנאים כלכליים וחברתיים ירודים קשורים בהתנהגות בסיכון‪:‬‬ ‫שימוש בסמים‪ ,‬ריבוי פרטנרים מיניים‪ ,‬זנות‬ ‫בהומוסקסואלים‪:‬‬ ‫לאחר פריצת המגפה וזיהוי הוירוס ודרכי ההדבקה ‪ -‬ירידה בשיעור‬ ‫ההדבקה‬ ‫בשנים האחרונות עליה מחודשת ‪ -‬כנראה בגלל הרגשת ביטחון‬ ‫שנובעת מהשימוש בתרופות‬ ‫שימוש ניכר בסמים ממריצים מגבירים את ההתנהגות בסיכון‬

‫‪ AIDS‬באפריקה‬

‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫‪ HIV‬מדביק בני‪-‬אדם באזורים כפריים בשנות ה‪30-‬‬ ‫בשנות ה‪ 60-‬נדידת אוכלוסיה לערים‬ ‫הדבקה ע"י יחסי מין‬

‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫עיקר הבעיה באפריקה השחורה מדרום לסהרה‬ ‫באזורים מסוימים בעיקר אורבניים שעור ההדבקה‬ ‫בגילאי ‪ 18-40‬הוא כ‪30-40% -‬‬ ‫בעיה דמוגרפית וכלכלית קשה ביותר‬ ‫הרבה הדבקות בילדים לאמהות נשאיות‬ ‫הרבה ילדים יתומים‬ ‫חוסר תרופות‬ ‫בעיות בחינוך למניעת הדבקה‬ ‫יש גם הצלחות מקומיות‬

‫דרום מזרח אסיה‬ ‫פריצה לאסיה – יותר מאוחרת‬ ‫בשנים האחרונות עליה ניכרת בשיעור ההדבקה בעיקר בתאילנד‬ ‫ובהודו‬ ‫דרום‪-‬אמריקה‬ ‫עליה גדולה במספר המקרים‬ ‫במיוחד בברזיל‬ ‫מזרח אירופה‬ ‫בברית המועצות לשעבר קצב ההדבקה הגבוה ביותר כיום‬ ‫קשור בעיקר לשימוש בסמים בהזרקה ולזנות‪.‬‬

Global estimates for adults and children end 2005 • People living with HIV40.3 million [36.7 – 45.3 million]

• New HIV infections in 2005

4.9 million [4.3 – 6.6 million]

• Deaths due to AIDS in 2005

3.1 million [2.8 – 3.6 million]

A global view of HIV infection 38.6 million people [33.4‒46.0 million] living with HIV, 2005

2.4

Adults and children estimated to be living with HIV as of end 2005 Western &Eastern Europe Central Europe & Central Asia 720 000 1.6 millionEast Asia

North America

1.2 million Caribbean

300 000

North Africa & Middle East

Latin America

510 000

Sub-Saharan Africa

870 000 ]

South & SouthEast Asia

1.8 million 25.8 million

7.4 million Oceania

74 000

Total: 40.3 (36.7 – 45.3) million

Increase in reported HIV cases in the Russian Federation and Ukraine, 1987–2005 Reported HIV cases in the Russian Federation

Reported HIV cases in Ukraine

400 000

120 000 Russian Federation

350 000

105 000

Newly reported cases

300 000

90 000

Cumulative (previous years)

250 000

75 000

200 000

60 000

Ukraine Newly reported cases

150 000

45 000

Cumulative (previous years)

100 000

30 000

50 000

15 000

0

0 1987

1989

1991

1993

1995

1997

1999

2001

2003

2005

Sources: Russian Federal AIDS Centre; Ukranian AIDS Centre and Ministry of Health of Ukraine

2.12

‫מניעת הדבקה ב‪HIV-‬‬ ‫בהעדר טיפול מרפא יש חשיבות רבה למניעת ההדבקה‬ ‫חינוך והסברה‬ ‫• לציבור הרחב ולקבוצות סיכון‬ ‫• ידיעת דרכי ההדבקה‬ ‫• הנעה להתנהגות מינית יותר בטוחה‬ ‫• שימוש בקונדומים‬ ‫• דע את מצבך – בוא להיבדק‬ ‫• מניעת שימוש משותף במזרקים‪ ,‬חלוקת מזרקים‬ ‫• ברית מילה‬ ‫• טיפול מונע מקומי ‪ - microbicides -‬עדיין אין הצלחה בפיתוח‬

‫מניעת הדבקה ע"י דם ומוצריו‬ ‫סריקת כל מנות הדם הנתרמות‬ ‫חלוקת מזרקים לנרקומנים‬ ‫מניעת הדבקה תעסוקתית של עובדי רפואה‬ ‫‪Universal Precautions‬‬ ‫במקרה חשיפה ‪ -‬בדיקה מהירה של מקור הדם‬ ‫וטיפול מונע תוך מספר שעות‬

‫מניעת הדבקת תינוקות לאימהות נשאיות‬

‫בעתיד‬ ‫מניעת ההדבקה ע"י חיסון‬ ‫הקטנת העומס הנגיפי ע"י חיסון ‪ -‬הפחתה של ה‪transmission -‬‬ ‫בעיות בפיתוח התרכיב‬ ‫שינויים אנטיגניים תכופים של הוירוס‬ ‫אנטיגנים שהם יעד לקישור של נוגדנים מנטרלים – מוסתרים‬ ‫חסר ידע בסיסי על התגובה החיסונית‬ ‫כנגד ‪HIV‬‬