Afectarea Renala In Vasculitele Anca Pozitive

Afectarea renala in vasculitele ANCA pozitive

Vasculite- definitie • Boli caracterizate prin prezenta de leucocite in peretele vascular, ducand la distrugerea structurii peretelui, la ischemie si necroza.

Clasificarea vasculitelor

• Primare • Secundare

Clasificarea vasculitelor VASCULITELE VASELOR MEDII

VASCULITELE VASELOR MARI •

Arterita Takayasu - aorta si ramurile ei primare

•

Arterita cu celule gigante – mai ales ramurile craniale care emerg din arcul aortic

•

Periarterita nodoasa – vasculita necrotizanta a arterelor micimedii, musculare

•

boala Kawasaki – arterita a arterelor mari,medii si mici, in special a coronarelor; apare mai ales la copii Vasculita izolata a SNC – afecteaza arterele medii si mici cerebrale

•

VASCULITELE VASELOR MICI

Clasificarea vasculitelor VASCULITELE VASELOR MICI

ANCA POZITIVE

GRANULOMATOZA WEGENER

POLIANGEITA MICROSCOPICA VASCULITA RENALA IZOLATA (VASCULITA PAUCI-IMUNA) BOALA CHURG-STRAUSS VASCULITE ANCA + INDUSE DE MEDICAMENTE BOALA ANTI MB GLOMERULARA

ANCA NEGATIVE PURPURA HENOCHSCHÖNLEIN VASCULITA CRIOGLOBULINEMICA

VASCULITELE DE HIPERSENSIBILIZARE

Vasculitele ANCA pozitive • 1982 –anticorpi anti-antigene citoplasmatice ale neutrofilelor, la pacienti cu GN pauci-imuna (virusul Ross River) • 1985 – ANCA in boala (granulomatoza) Wegener, sd Churg Strauss, poliangeita microscopica , vasculita renala izolata = glomerulonefrita pauci-imuna (fara semne de afectare extrarenala), vasculite induse de medicamente. • ANCA – rol in diagnosticul si clasificarea vasculitelor • Rol patogenic al ANCA – in studiu.

ANCA Antigenele tinta – in granulele azurofile ale neutrofilelor si lizozomii peroxidazopozitivi ai monocitelor

MPO = pANCA

Proteinaza 3 (PR3) = PR3-ANCA (cANCA) Mieloperoxidaza (MPO) = MPO-ANCA (pANCA)

PR3= cANCA

ANCA pozitiv • Vasculite

•granulomatoza Wegener •poliangeita microscopica •boala Churg-Strauss •vasculita renala izolata (vasculita pauci-imuna) •vasculite ANCA + induse de •medicamente •boala anti MB glomerulara

• Boli imune nonvasculitice (boli inflamatorii intestinale, colagenoze,hepatite autoimune etc)

ANCA - depistare 1. imunofluorescenta indirecta – screening (sensibilitate mai mare) 2. ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay)confirmare (specificitate mai mare)

Cand un test ANCA pozitiv este real pozitiv ?

• Valoarea predictiva pozitiva este de 88% la pacientii care au ambele teste pozitive – imunfluorescenta si testul ELISA

ANCA- date tehnice •

In functie de patternul evidentiat de imunofluorescenta s-au descris 2 categorii de ANCA:

-

Pattern cANCA- fluorescenta difuza in citoplasma = in general sunt anticorpi anti PR3

-

Pattern pANCA – fluorescenta perinucleara = in general anticorpi anti MPO

-

Pattern atipic – in alte boli imune diferite de vasculite (colagenoze, boala inflamatorie intestinala, hepatita autoimuna) ~ pANCA

ANCA rol patogenic • Trigger necunoscut – infectios? Toxic? - determina aparitia ANCA • Citokine proinflamatorii determina “amorsarea” neutrofilelor, care expun epitopii PR3 (proteaza) si MPO (mieloperoxidaza) , de care se leaga ANCA • Determina degranularea PMN •

productie de radicali de oxigen si interactiunea cu celulele endoteliale

ANCA rol patogenic • Inflamatie glomerulara si necroza sunt induse de: - Procese lezionale mediate imunologic (predominant imunitate umorala –ANCA) - Ischemie rezultata din ingustarea lumenului arterelor si arteriolelor afectate de vasculita

VASCULITE ANCA POZITIVE • granulomatoza Wegener • poliangeita microscopica • boala Churg-Strauss • vasculita renala izolata (vasculita pauci-imuna) • vasculite ANCA + induse de medicamente • boala anti MB glomerulara

Boala Wegener

• Inflamatie granulomatoasa care afecteaza tractul respirator + vasculita necrotizanta care afecteaza vasele mici-medii ( capilare, venule, arteriole, artere) • Glomerulonefrita necrotizanta este frecventa

CRITERII DE DIAGNOSTIC BOALA WEGENER The American College of Rheumatology

4 criterii: 1. inflamatie nazala sau bucala – ulcere dureroase sau nedureroase sau secretii nazale purulente sau sanguinolente 2. anomalii radiografice pulmonare: noduli, infiltrate fixe sau cavitati 3. sediment urinar anormal: hematurie microscopica cu sau fara cilindri hematici 4. inflamatie granulomatoasa pe biopsie de artera sau tesut perivascular •

Prezenta a 2 sau > 2 din aceste 4 criterii pune dig cu o sensibilitate de 88% si specificitate de 92%

Boala Wegener teste de laborator  Teste de rutina = nespecifice: leucocitoza, trombocitoza, VSH accelerat, anemie normocroma , normocitara  Depistarea ANCA – suspiciune de dg  BIOPSIA - Necesara pt confirmarea diagnosticului : Tipic: vasculita plus inflamatie granulomatoasa Din zonele cu semne de boala activa: CRS, piele, rinichi, plaman • Tract respirator superior - Inflamatie acuta sau cronica , frecvent cu granuloame - Piele - Vasculita leucocitoclazica cu prezenta redusa sau cu absenta C si Ig la imunofluorescenta - Rinichi - Glomerulonefrita necrotizanta segmentala, pauci- imuna.

Poliangeita microscopica • Vasculita necrotizanta cu depozite imune reduse sau absente care afecteaza vasele mici (capilare, venule, arteriole) • Absenta granuloamelor • Apare frecvent glomerulonefrita necrotizanta • Frecvent si capilarita pulmonara • Considerata o varianta a BW.

Granulomatoza Wegener • ~ 90 % ANCA + (procent mai mare de ANCA negativi la cei fara afectare renala); • absenta ANCA nu poate exclude dg de BW. • 80-90% au PR3 ANCA= cANCA

Poliangeita microscopica (PAM) • •

70% sunt ANCA + majoritatea MPO ANCA= pANCA

•Importanta dg diferential: tendinte diferite de recidiva (BW recidiveaza mai des) •Element principal de diferentiere: absenta inflamatiei granulomatoase in PAM •Tipul de ANCA nu permite diferentierea BW de poliangeita microscopica pt ca in ambele pot apare atat pANCA cat si cANCA

Vasculita renala izolata (vasculita pauci-imuna) • Ex histopatologic identic cu BW sau poliangeita microscopica forma limitata renala a acestor boli; ( poate evolua spre BW sau PAM) • Majoritatea au ANCA+ - in special MPO-ANCA (pANCA) (80%).

Sd Churg Strauss (granulomatoza alergica) • Tulburare multisitemica caracterizata de rinita alergica, crize de astm, eozinofilie. Paraclinic : anemie normocroma, normocitara, VSH accelerat, leucocitoza cu eozinofilie, IgE crescut, CIC, FR titru mic • cca 50% sunt ANCA +, in special MPO ANCA (pANCA) risc mai mare de afectare renala,neurologica si alveolita • ANCA+ hemoragica Histopatologic: Inflamatie granulomatoasa bogata in eozinofile afectand tractul respirator + vasculita necrotizanta care afecteaza vasele mici-medii • GN necrotizanta segmentala si focala, cu semilune, rar granuloame

Sd Churg Strauss (criterii de diagnostic) Prezenta >4 din urmatoarele criterii (sensibilitate de 85% si specificitate de 99,7% pt dg bolii) : 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Astm- wheezing Eozinofilie> 10% Mononeuropatie sau polineuropatie Opacitati migratorii sau tranzitorii pe RXP Anomalii ale sinusurilor paranazale Biopsie: vase de sange cu acumulari de eozinofile in ariile extravasculare

Vasculite ANCA + induse de medicamente • Majoritatea sunt MPO-ANCA (pANCA) • Antitiroidienele (methimazol, carbimazol, propiltiouracil)– pot da GN ANCA + • Hidralazida si minocilina – unele cazuri de “lupus medicamentos” sunt de fapt vasculite ANCA + • Penicilamina, allopurinolul, procainamida, fenitoina, rifampicina, izoniazida, s.a.

Boala anti MB glomerulara • 10 - 40 % sunt ANCA + mai ales MPO ANCA (pANCA) • Productia de ANCA ar putea precede productia de Ac anti MBG determinand alterari ale membranei glomerulare si capilare alveolare ducand la formarea de Ac anti MBG • Semnificatia clinica a asocierii = neclara; posibil risc mai mare de afectare renala, de gravitate mai mare a bolii renale

ANCA Proteinaza 3 (PR3) = PR3-ANCA Mieloperoxidaza (MPO) = MPOANCA

MPO = pANCA •Poliangeita microscopica – 60% •Glomerulonefrita paucimuna limitata – 60% •Sd Churg Strauss- 30% •Boala Wegener – 15%

PR3= cANCA •Boala Wegener- 75% •Poliangeita microscopica – 30% •Glomerulonefrita izolata pauciimuna- 30% •Sd Churg Strauss – 30%

Daca testele ANCA sunt negative, se poate exclude diagnosticul de vasculita asociata ANCA ? NU: • 40% din pacientii cu BW limitata au ANCA negativ, DAR si 10% din cei cu boala severa pot fi ANCA negativi • 30 % din pacientii cu poliangeita microscopica = ANCA negativi • 50% din cei cu sd Churg Strauss = ANCA negativi • Statusul ANCA se poate schimba in timp – pacienti ANCA + ANCA negativi si invers

Afectarea renala in vasculitele ANCA + Afectare GN renala

HTA

IRC

Histopatologie renala

75-85% da

F rar

40%

GN necrotizanta pauciimuna, semilune, granuloame

Poli angeita 80-90% da microscopica

2035%

10-45%

GN necrotizanta si GN cu semilune , fara granuloame

Sd Churg Strauss

F rar

5-10%

GN necrotizanta segmentala si focala, cu semilune, rar granuloame

Boala Wegener

25-40% da

Afectarea renala in vasculitele ANCA + CLINIC: • •

Debut acut/insidios cu hematurie, oligurie si edeme. Insuficienta renala acuta sau rapid progresiva- prezenta de obicei de la debut

•

HTA prin activarea SRAA indusa de ischemie

EX URINII: Sediment urinar activ – ca in GN acuta: •

Hematii, cilindri hematici sau granulosi, proteinurie (de obicei<3 g/24 ore)

Afectarea renala in vasculitele ANCA + HISTOLOGIC •

Glomerulonefrita necrotizanta(semilune – tipul 3) pauci-imuna (cantitate redusa sau absenta depozitelor imune) in glomeruli

•

Vasculita asociata

•

Inconstant granuloame

HISTOLOGIE

Leziuni de necroza segmentala cu depozite de fibrina rosu intens,

Glomerul normal .

Daca testele pt ANCA sunt pozitive mai este nevoie de biopsie tisulara pt confirmarea diagnosticului ?

•

DA

In functie de contextul clinic: daca acesta este foarte sugestiv pt vasculita, biopsia este totusi necesara pt evaluarea prognosticului si • tratamentului .

•

Daca acesta este mai putin sugestiv – biopsia este necesara pt confirmarea dg.

Diagnosticul diferential ANCA si biopsia cu imunofluorescenta •

Vasculite ANCA negative (periarterita nodoasa vs poliangeita microscopica, purpura H-S, crioglobulinemii etc)

•

Alte cauze de GN rapid progresive / cu semilune ( b. anticorpilor anti MBG - Goodpasture, nefropatia IgA, GN poststreptococica, LES, crioglobulinemie mixta etc)

•

Alte boli granulomatoase – infectioase si neinfectioase (sarcoidoza, TBC)

•

Alte boli nonvasculitice ANCA pozitive : PR, LES, sd Sjogren, miopatii inflamatorii, artrita cronica juvenila, SCL, artrite reactive, sd anticoagulant lupic)- pot fi pANCA + sau cu pattern atipic la imunofluorescenta

Diagnostic diferential

Evolutie: • Insuficienta renala cronica rapid progresiva (20-25%) Prognostic nefavorabil • Disfunctie renala severa de la prezentare • Lipsa de raspuns la tratamentul initial • Procent mare de modificari fibrotice – fibroza interstitiala si glomeruloscleroza, pe biopsia renala initiala

TRATAMENT • Tratamentul patogenic al vasculitei si GN ANCA pozitive = – Imunosupresoare – doze mari de CF/CS – Plasmafereza

• Tratament alternativ in formele rezistente/recaderi Remisiuni = 75% Recaderi=30%

TRATAMENT In caz de esec al tratamentului patogenic: • Dializa renala • Transplant renal  se face la cel putin 6 luni dupa diagnosticul bolii sau al ultimei recaderi  recaderi posttransplant = 17%

TRATAMENT tratament initial Asociere CF cu CS – p.o. sau* i.v. ( * CYCLOPS ) Indicatii: forme cu risc vital: • creatininemie> 2 mg/dl, • hipoxemie, • afectarea SNC, • infarct/perforatie intestinala Posologie: • CF p.o. 1,5-2 mg/kgc/zi, • CF puls terapie i.v. = 0.5 - 1.0 g/m2 suprafata corporala Durata tratamentului cu CF - pana la obtinerea remisiunii (3-6 luni) Asociere cu Prednison- 1 mg/kgc/zi

TRATAMENT tratament initial Monoterapia cu CS – rata de remisiune mai mica decat in tratament combinat, rata de recadere – mai mare • pulsterapie cu Metilprednisolon (7 - 15 mg/kg =doza maxima de 500 - 1000 mg/zi, trei zile consecutiv), urmata de Prednison – 1 mg/kgc/zi, din ziua 4 • direct cu Prednison p.o., aceeasi doza Durata tratamentului cu doze mari de Prednison= 2-4 saptamani, apoi se scade progresiv pana la 20 mg/zi Durata totala a tratamentului cu Prednison = 6-9 luni

TRATAMENT tratament initial Plasmafereza

- in formele foarte severe de vasculita:

1. Vasculite cu ANCA si AMBG concomitenti 2. Vasculite cu alveolita hemoragica severa, cu scaderea paO2 sau la care apare deteriorarea manifestarilor pulmonare in ciuda tratamentului imunosupresor 3. Vasculite cu IRC necesitand dializa inca de la prezentare (nu si la cei cu IRC care nu necesita dializa)

• •

Raportul beneficiu terapeutic- morbiditate = discutabil In cazul in care apar complicatii infectioase la pacientul cu plasmafereza se utilizeaza doza unica de Ig i.v. 100-400 mg/kgc pt compensarea partiala a scaderii nivelului de Ac.

ALTERNATIVE TERAPEUTICE (formele refractare sau cu recaderi) • Mycophenolat mofetil • Anti-TNF-alpha (etanercept, infliximab, adalimumab) • AntiCD20 (rituximab) • Anti limfocite T • Imunoglobuline i.v. • Transplant de celule stem dupa chemoterapie cu doze mari, mielosupresiva

TRATAMENT mentinere a remisiunii • Imunosupresoare mai putin agresive • Durata= 1-2 ani dupa obtinerea remisiunii

• MTX (creatininemie<2 mg/dl) • Azatioprina (IRC) • Mycofenolat mofetil – mai putin eficient ca in LES • Cyclosporina – nu este recomandata pt mentinerea remisiunii. • Etanercept (antiTNF alfa)– ineficient ca tratament de intretinere

RASPUNSUL LA TRATAMENT •

Definit ca rezolutia partiala sau totala a manifestarilor inflamatorii.

•

Unele anomalii persista in ciuda inactivarii bolii ca urmare a leziunilor permanente induse de boala sau de tratament

•

EX: daca dispar semnele si simptomele de activitate a bolii, sedimentul urinar devine inactiv, pacientul este considerat in remisiune chiar daca se observa o usoara agravare a insuficientei renale.

•

Daca dupa 2-3 luni de tratament imunosupresor la pacienti care au de la inceput IRC- dializo-necesitanta nu se obtine o ameliorare a functiei renale, sau dezvolta pe parcurs o IRC dn, se renunta la tratamentul imunosupresor.

Cresterea ANCA poate prezice o reactivare a bolii? NU: • la 30% din pacienti evolutia bolii nu este paralela cu evolutia ANCA • Nu este justificata terapia citotoxica agresiva la toti pacientii cu cresteri ale titrului ANCA.

ANCA persistent negativ demonstreaza remisiunea bolii? NU INTOTDEAUNA: • Unii pacienti pot avea ANCA negativ permanent sau chiar in momentul recaderii • Daca pacientul a avut ANCA + pe perioada de activitate a bolii, o negativare a ANCA poate insemna remisie.

TRATAMENT Monitorizarea tratamentului Tratamentul cu CF: •

monitorizarea HLG- leucocitelor care nu trebuie sa scada sub 3000/mm3 , a neutrofilelor care nu trebuie sa scada sub 1500/mm3

TRATAMENT profilaxia complicatiilor tratamentului Pt CF: • Profilaxia infectiilor cu Pn Carinii (trimetoprim-sulfametoxazol) • Profilaxia amenoreei – cu leuprolide- agonist al hormonului de eliberare al gonadotropinei • Cancer vezical (hidratare, Mesna) Pt CS: • Profilaxia infectiilor fungice (nystatin) • Profilaxia gastritei (blocanti H2 sau de pompa de protoni) • Profilaxia osteoporozei (calciu,vitamina D, bifosfonati)