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Clasificación de las enfermedades genéticas • Enfermedades Monogénicas (1%) Dominantes: Osteogénesis imperfecta, Corea de Huntington, Hipercolesterolemia familiar. Recesivas: Fenilcetonuria, Anemia de Células Falciformes, Talasemias, Fibrosis Quística. • • • •

Ligadas al X: Ej. Hemofilia. Enfermedades Multifactoriales (1-2 %) Enfermedades Cromosómicas Enfermedades de Herencia no Tradicional Afecciones Teratogénicas.

MONOGENICAS •

Enfermedades determinadas por una mutación en un gen (locus)

> Modelos de Herencia Mendeliana Autosómica: dominante recesiva Ligada al X: dominante recesiva

Herencia Ligada al X

Distrofia Muscular de Duchenne Daltonismo Hemofilia

COMPLICACIONES MODELOS BASICOS DE HERENCIA MENDELIANA ♦ No penetrancia (falla de la condición dominante) ♦ Expresividad variable (dominante) ♦ Anticipación ♦ Impronta genómica (metilación ADN) ♦ Nuevas mutaciones ♦ Letalidad de hombres (dominantes ligadas al X) ♦ Inactivación del Cromosoma X ♦ Mosaicismo germinal

PENETRANCIA Y EXPRESIVIDAD • PENETRANCIA: Posibilidad de que un gen tenga una expresión fenotípica completa (cercana al 100%). • EXPRESIVIDAD: Grado de expresión del fenotipo • EXPRESIVIDAD VARIAB LE: Cuando la manifestación del fenotipo difiere en la población que tiene el mismo genotipo • Ej. Neurofibromatosis

HERENCIA MULTIFACTORIAL • VARIACIÓN CONTINUA: El fenotipo anormal es la variante extrema del rango normal RM inespecífico - talla baja • MODELO DE PROPENSIÓN/UMBRAL: Existe un umbral para que el fenotipo se exprese Combinación de varios genes “potenciales” con factores ambientales adversos. • ENFERMEDADES DE LA VIDA ADULTA: Cuando los factores ambientales juegan un rol importante en estas enfermedades

VARIACIÓN CONTINUA Son caracteres con una variable continua (caracteres cuantitativos) mesurables que muestran una variación aditiva de algunos locis con una curva de distribución que se aproxima a la curva normal Gaussiana. Estatura - peso - circunferencia craneana Rango normal: el intervalo entre el promedio y dos desviaciones estándar por abajo y por arriba, incluye mas del 94% de todas las mediciones.

ENFERMEDADES CRONICAS DE LA VIDA ADULTA El efecto del medio ambiente para que se manifieste la enfermedad es mayor al de otras enfermedades genéticas Diabetes Mellitus - obesidad - depresión infarto al miocardio - hipercolesterolemia - hipertensión esquizofrenia - cáncer – artritis - esclerosis múltiple hipertiroidismo - epilepsia

ENFERMEDADES GENETICAS HERENCIA NO TRADICIONAL • ENFERMEDADES MITOCONDRIALES • AFECCIONES POR IMPRONTA GENOMICA • AFECCIONES POR DISOMIA UNIPARENTAL • MOSAICISMO (AFECCIONES POR DEFECTOS GENÉTICOS DE CÉLULAS SOMÁTICAS O GERMINALES O ambos. Ej. cáncer

ADN MITOCONDRIAL • Se ubica en la mitocondria • Molécula circular de doble cadena que contiene 16.569 pares de bases. • Cada mitocondria contiene varias copias • Radio de mutación 10 veces mayor que el ADN nuclear

Neuropatía óptica de Leber Epilepsia mioclónica con acidosis láctica Enfermedad de fibras rojas rasgadas

HERENCIA MITOCONDRIAL >Se transmite solo por línea materna. > Los hombres pueden ser afectados pero no transmiten su enfermedad. > Todos los descendientes maternos son afectados; si la enfermedad tiene una penetrancia dominante, el 50% de los descendientes será afectado. > La mayoría se hereda como carácter recesivo. > El efecto depende del nº de mitocondrias afectadas en una célula comparado con el nº de mitocondrias normales heteroplasmia

ENFERMEDADES DEL DNA MITOCONDRIAL ENFERMEDAD

CARACTERÍSTICA

DISTONIA

Movimientos anómalos relacionados con rigidez muscular; con frecuencia se acompañan con degeneración en los ganglios basales

MIOPATÍA MITOCONDRIAL

Deterioro muscular, debilidad e intolerancia al ejercicio, presencia de fibras rojas de aspecto raido repletas de mitocondrias anormales

CPEO

Oftalmoplejía externa progresiva crónica Parálisis de los músculos del ojo y miopatía mitocondrial

KSS (Síndrome de Kearns-Sayre)

CPEO combinada con otros trastornos:degeneración de la retina, cardiopatía, pérdida de audición, diabetes y falla renal

LOHN

Neuropatía óptica hereditaria de Leber Ceguera temporal o permanente debida a la lesión del nervio óptico

MELAS

Encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios que se asemejan a una apoplejía Disfunción del tejido cerebral (ataques, parálisis, demencia) combinada con miopatía mitocondrial y una acumulación tóxica de ácido láctico en la sangre

MERF

Epilepsia mioclónica y fibras rojas de aspecto raido Ataques combinados con miopatía mitocondrial, puede también presentarse pérdida de audición y demencia Debilidad muscular neurogénica, ataxia y retinitis pigmentosa Pérdida de fuerza muscular y coordinación, con degeneración cerebral regional y deterioro de la retina Disfunción de la médula ósea en la infancia y falla pancreática; los pacientes que sobreviven acaban presentando KSS

NARP Síndrome de Pearson Síndrome de Leigh

Pérdida progresiva de las capacidades motoras y verbal y degeneración de los ganglios basales. Potencialmente letal en niños

Alzheimer

Pérdida progresiva de la capacidad cognitiva

Diabetes mellitus Tipo II

Niveles elevados de glucosa en la sangre

DISOMIA UNIPARENTAL (DUP) Presencia de dos copias de un cromosoma o parte de un cromosoma desde un progenitor y ninguna copia del otro

> La genealogía tiene una apariencia atípica. > Síndrome de Prader- Willi (15q11-q13) > Síndrome de Angelman (15q11-q13) > Tumor de Wilms (11p13)

Causas genéticas SPW

IMPRONTA GENÓMICA > Es la expresión diferencial de un carácter

genético dependiendo si el carácter se hereda desde la madre o desde el padre. > Solamente una copia de estos genes

transcriben y la otra permanece silente. > Es una forma de regulación de la expresión

de la información genética heredada.

ENFERMEDADES DE TRIPLETES REPETIDOS La mutación y sus consecuencias fenotípicas ocurre cuando hay varias copias extras de una secuencia de tres pares de bases (tripletes) que normalmente se encuentran en un número más bajo de copias. > Gran variabilidad fenotípica. > Fenómeno anticipación: Progresión en severidad de

la enfermedad a través de las generaciones.

Síndrome Xq frágil (CGG) (cr. X) Distrofia miotónica (GTG) Ataxia espinocereberal (CAG) (cr. 6) Enfermedad de Huntington (CAG) Atrofia muscular espinobulbar (CAG)

Síndrome X frágil

MOSAICISMO Mosaico es la existencia de 2 o más líneas celulares genéticamente diferentes a partir de un cigoto ♦ Las mujeres son funcionalmente mosaico con

respecto a los genes del cromosoma X que expresen ♦ El efecto de las mutaciones somáticas depende

del momento embrionario en que ocurrió la mutación ♦ Mosaico de células germinales: sólo la línea

germinal del individuo contiene el alelo mutado