77603_4.bab Ii Fix Dani.docx

BAB II KAJIAN PUSTAKA, KERANGKA PEMIKIRAN, PREMIS, DAN HIPOTESIS

2.1.

Kajian Pustaka

2.1.1.

Definisi Nyeri Nyeri adalah gejala paling umum yang membawa pasien ke dokter dan

hampir selalu merupakan manifestasi dari proses patologis. Gejala ini mungkin memiliki berbagai penyebab mulai dari kondisi yang relatif jinak sampai cedera akut, iskemia miokard, perubahan degeneratif, atau keganasan. Dalam kebanyakan kasus, setelah diagnosis dibuat, tindakan konservatif diterapkan dan pasien merespon dengan sukses. Beberapa yang lainnya, dirujuk ke spesialis untuk evaluasi dan pengobatan guna meningkatkan hasil perawatan kesehatan. Dalam situasi lain, nyeri tetap berlangsung pada pasien sehingga terjadi nyeri kronis.28,35 The International Asssociation for the Study of Pain mendefinisikan nyeri sebagai suatu pengalaman sensoris dan emosi yang tidak menyenangkan dan disertai dengan adanya kerusakan jaringan yang terjadi atau potensial terjadi, atau menggambarkan batas / tingkat kerusakan tersebut. Definisi ini mengenali adanya kaitan antara aspek sensorik obyektif fisiologis nyeri dan komponen subyektif, emosional dan psikologisnya. Respon terhadap nyeri sangat bervariasi antar individu maupun pada orang yang sama namun dalam waktu yang berbeda dan dipengaruhi oleh usia, jenis kelamin, Pendidikan, dan budaya. 28,35,36

10

11

Istilah manajemen nyeri dalam pengertian umum berlaku untuk seluruh disiplin anestesiologi, tetapi penggunaannya secara modern lebih khusus melibatkan manajemen nyeri selama periode perioperatif serta nyeri non-bedah baik dalam pengaturan rawat inap dan rawat jalan. Manajemen nyeri secara luas dibagi menjadi manajemen nyeri akut dan kronis. Yang pertama terutama berkaitan dengan pasien yang baru sembuh dari operasi atau dengan kondisi medis akut di rumah sakit, sedangkan yang terakhir mencakup beragam kelompok pasien yang hampir selalu terlihat pada pengaturan rawat jalan. 28,35,36

2.1.2. Etiologi Rasa sakit bukan hanya modalitas sensoris tetapi pengalaman. Tanggapan terhadap rasa sakit dapat sangat bervariasi di antara individu yang berbeda serta pada orang yang sama pada waktu yang berbeda. Istilah nociception berasal dari noci (bahasa Latin untuk bahaya atau cedera) dan digunakan untuk menggambarkan tanggapan saraf terhadap rangsangan traumatis atau berbahaya. Semua nociception menghasilkan rasa sakit, tetapi tidak semua rasa sakit dihasilkan dari nosiseptif. Banyak pasien mengalami rasa sakit tanpa adanya rangsangan berbahaya. 28,35,36 Oleh karena itu, secara klinis berguna untuk membagi nyeri ke dalam salah satu dari dua kategori: 1. Nyeri akut, yang terutama disebabkan oleh nosiseptif 2. Nyeri kronis, yang mungkin disebabkan oleh nosiseptif, tetapi di mana faktorfaktor psikologis dan perilaku sering terjadi memainkan peran utama.

12

Nyeri juga dapat diklasifikasikan sesuai dengan patofisiologi (misalnya, nyeri nociceptive atau neuropatik), etiologi (misalnya, arthritis atau nyeri kanker), atau daerah yang terinfeksi (misalnya, sakit kepala atau nyeri pinggang). Klasifikasi seperti itu berguna dalam pemilihan modalitas pengobatan dan terapi obat. Nyeri nociceptive disebabkan oleh aktivasi atau sensitisasi nosiseptor perifer, reseptor khusus yang mentransduksi rangsangan berbahaya. Nyeri neuropatik adalah hasil dari cedera atau kelainan yang diperoleh dari struktur saraf perifer atau sentral. Ada perbedaan persepsi nyeri terkait jenis kelamin dan usia. Penelitian telah mengkonfirmasi perbedaan dalam pengalaman nyeri dan strategi mengatasi antara jenis kelamin, dan ada investigasi yang sedang berlangsung tentang bagaimana tepatnya proses ini berbeda. Pola pencitraan otak juga berbeda. Beberapa perbedaan ini menurun seiring bertambahnya usia dan bisa hilang setelah usia 40 tahun.28,35,36

2.1.3. Nyeri Akut Nyeri akut disebabkan oleh stimulasi berbahaya karena cedera, proses penyakit, atau fungsi abnormal otot atau viscera. Biasanya nociceptive, nyeri nociceptive berfungsi untuk mendeteksi, melokalisasi, dan membatasi kerusakan jaringan. Terdapat 4 proses yang terjadi pada nosisepsi, sebagai berikut19,20 : 1. Proses transduksi, merupakan proses pengubahan rangsang nyeri menjadi suatu aktifitas listrik yang akan diterima di ujung saraf. Rangsang ini dapat berupa rangsang fisik (tekanan), suhu, atau kimia. Proses transduksi ini dapat dihambat oleh obat antiinflamasi non-steroid (AINS).

13

2. Proses transmisi, merupakan penyaluran isyarat listrik yang terjadi pada proses transduksi melalui serabut A-δ bermielin dan serabut C tak bermielin dari perifer ke medulla spinalis. Proses ini dapat dihambat oleh obat anestesi lokal. 3. Proses modulasi, adalah proses interaksi antara sistem analgesia endogen yang dihasilkan oleh tubuh dengan isyarat nyeri yang masuk di medulla spinalis. Analgesia endogen (enkefalin, endorfin, serotonin) dapat menahan impuls nyeri pada kornu posterior medulla spinalis. Kornu posterior sebagai pintu dapat terbuka dan tertutup untuk menyalurkan impuls nyeri untuk analgesia endogen tersebut. Proses modulasi ini dipengaruhi oleh pendidikan, motivasi, status emosional, dan kultur seseorang. Proses modulasi inilah yang menyebabkan persepsi nyeri menjadi sangat subyektif orang per orang dan sangat ditentukan oleh makna atau arti suatu impuls nyeri. 4. Persepsi, hasil akhir dari interaksi yang komplek dari proses transduksi, transmisi, dan modulasi yang pada akhirnya menghasilkan suatu proses subjektif yang dikenal sebagai persepsi nyeri.

Gambar 2.1 Perjalanan Nyeri19 Dikutip dari : Prostaglandin E2 in apical Tissue Fluid and Postoperative pain

14

Jenis rasa sakit ini biasanya dikaitkan dengan respons stres neuroendokrin yang sebanding dengan intensitas rasa sakit. Bentuknya yang paling umum termasuk pasca-trauma, pasca operasi, dan rasa sakit obstetri serta rasa sakit yang terkait dengan penyakit medis akut, seperti infark miokard, pankreatitis, dan batu ginjal. Sebagian besar bentuk nyeri akut terbatas atau sembuh dengan pengobatan dalam beberapa hari atau minggu. 28,35,36 Nyeri somatik dapat diklasifikasikan lebih lanjut sebagai superfisial atau mendalam. Nyeri somatik superfisial disebabkan oleh masukan nociceptive yang timbul dari kulit, jaringan subkutan, dan selaput lendir. Ini secara karakteristik terlokalisasi dan digambarkan sebagai sensasi tajam, menusuk, berdenyut, atau terbakar. Rasa sakit somatik yang mendalam muncul dari otot, tendon, sendi, atau tulang. Berbeda dengan nyeri somatik superfisial, biasanya memiliki kualitas yang membosankan, sakit dan kurang terlokalisasi. Fitur tambahan adalah bahwa baik intensitas dan durasi stimulus mempengaruhi tingkat lokalisasi. Misalnya, rasa sakit setelah trauma ringan singkat pada sendi siku terlokalisasi pada siku, tetapi trauma berat atau berkelanjutan sering menyebabkan nyeri pada seluruh lengan. 28,35,36 Nyeri akut viseral adalah karena proses penyakit atau fungsi abnormal yang melibatkan organ internal atau penutupnya (misalnya pleura parietal, perikardium, atau peritoneum). Empat subtipe dijelaskan: (1) nyeri viseral lokal yang nyata, (2) nyeri parietalis terlokalisasi, (3) nyeri viseral yang dirujuk, dan (4) nyeri parietal yang dirujuk. Nyeri visceral yang benar adalah kusam, menyebar, dan biasanya garis tengah. Ini sering dikaitkan dengan aktivitas simpatis atau parasimpatis abnormal yang menyebabkan mual, muntah, berkeringat, dan perubahan tekanan

15

darah dan detak jantung. Nyeri parietal biasanya tajam dan sering digambarkan sebagai sensasi tikaman yang terlokalisasi ke area di sekitar organ atau dirujuk ke tempat yang jauh. 28,35,36 Fenomena nyeri visceral atau parietal yang mengacu pada daerah kulit dihasilkan dari pola perkembangan embriologis dan migrasi jaringan, dan konvergensi masukan afinitas visceral dan somatik ke dalam sistem saraf pusat. Dengan demikian, rasa sakit yang terkait dengan proses penyakit yang melibatkan peritoneum atau pleura atas diafragma sentral sering dirujuk ke leher dan bahu, sedangkan rasa sakit dari proses penyakit yang mempengaruhi permukaan parietal dari diafragma perifer disebut ke dada atau dinding perut bagian atas. 28,35,36

2.1.4. Nyeri Kronis Nyeri kronis adalah nyeri yang menetap di luar jalur biasa penyakit akut atau setelah waktu yang wajar untuk penyembuhan terjadi; periode penyembuhan ini biasanya dapat bervariasi dari 1 hingga 6 bulan. Nyeri kronis dapat bersifat nociceptive, neuropathic, atau campuran. Ciri yang membedakan adalah bahwa mekanisme psikologis atau faktor lingkungan sering memainkan peran utama. Pasien dengan nyeri kronik sering mengalami penurunan respons neuroendokrin atau tidak aktif dan memiliki gangguan tidur dan afektif (suasana hati) yang menonjol. Nyeri neuropatik secara klasik paroksismal dan lancinating, memiliki kualitas terbakar, dan berhubungan dengan hyperpathia. Ketika itu juga terkait dengan hilangnya input sensorik (misalnya, amputasi) ke dalam sistem saraf pusat, itu disebut nyeri deafferentasi. Ketika sistem simpatik memainkan peran utama, hal

16

itu sering disebut rasa sakit yang dipertahankan secara simpatik. Bentuk yang paling umum dari nyeri kronis termasuk yang terkait dengan gangguan muskuloskeletal, gangguan visceral kronis, lesi saraf perifer, akar saraf, atau ganglia akar dorsal (termasuk neuropati diabetik, kausalgia, nyeri tungkai hantu, dan neuralgia postherpetik), lesi dari sistem saraf pusat (stroke, cedera tulang belakang, dan multiple sclerosis), dan nyeri kanker. Rasa sakit sebagian besar gangguan muskuloskeletal (misalnya, rheumatoid arthritis dan osteoarthritis) terutama nociceptive, sedangkan rasa sakit yang terkait dengan gangguan saraf perifer atau sentral terutama neuropatik. Rasa sakit yang terkait dengan beberapa gangguan, misalnya, kanker dan sakit punggung kronis (terutama setelah operasi), sering dicampur.28,35,36 Modulasi nyeri nociceptors perifer dan neuron menampilkan kepekaan setelah stimulasi berulang. Sensitisasi dapat dimanifestasikan sebagai respon yang ditingkatkan untuk stimulasi berbahaya atau respon yang baru diperoleh untuk rangsangan yang lebih luas, termasuk rangsangan non-berbahaya. 28,35,36

2.1.5 Patofisiologi Nyeri Rangsangan nyeri diterima oleh nociceptors pada kulit bisa intesitas tinggi maupun rendah seperti perennggangan dan suhu serta oleh lesi jaringan. Sel yang mengalami nekrotik akan merilis K + dan protein intraseluler. Peningkatan kadar K + ekstraseluler akan menyebabkan depolarisasi nociceptor, sedangkan protein pada

beberapa

keadaan

akan

menginfiltrasi

mikroorganisme

sehingga

menyebabkan peradangan / inflamasi. Akibatnya, mediator nyeri dilepaskan seperti leukotrien, prostaglandin E2, dan histamin yang akan meransang nosiseptor

17

sehingga rangsangan berbahaya dan tidak berbahaya dapat menyebabkan nyeri (hiperalgesia atau allodynia). Selain itu lesi juga mengaktifkan faktor pembekuan darah sehingga bradikinin dan serotonin

akan terstimulasi dan merangsang

nosiseptor. Jika terjadi oklusi pembuluh darah maka akan terjadi iskemia yang akan menyebabkan akumulasi K + ekstraseluler dan H + yang selanjutnya mengaktifkan nosiseptor. Histamin, bradikinin, dan prostaglandin E2 memiliki efek vasodilator dan meningkatkan permeabilitas pembuluh darah. Hal ini menyebabkan edema lokal, tekanan jaringan meningkat dan juga terjadi Perangsangan nosisepto. Bila nosiseptor terangsang maka mereka melepaskan substansi peptida P (SP) dan kalsitonin gen terkait peptida (CGRP), yang akan merangsang proses inflamasi dan juga menghasilkan vasodilatasi dan meningkatkan permeabilitas pembuluh darah. Vasokonstriksi (oleh serotonin), diikuti oleh vasodilatasi, mungkin juga bertanggung jawab untuk serangan migrain . Peransangan nosiseptor inilah yang menyebabkan nyeri. (Silbernagl & Lang, 2000) Untuk lebih jelasnya lihat gambar dibawah ini :

Gambar 2.2. Penilaian Nyeri Mekanisme nyeri perifer Dikutip dari : jurnal (Silbernagl & Lang, 2000)

18

2.1.6 Pengelolaan Nyeri Atas dasar teori plastisitas susunan saraf tersebut maka prinsip dasar penatalaksanaan nyeri pascabedah (akut) harus ditujukan untuk mencegah terjadinya sensitisasi perifer dan sentral. Konsep pengelolaan nyeri ini dilakukan dengan pemberian analgesik yang telah mencapai dosis efektif sebelum terjadi trauma . Konsep ini dapat dilakukan dengan infiltrasi anestesi lokal pada daerah insisi, blokade saraf sentral, pemberian dosis efektif opioid, AINS, atau ketamin.20,23 Namun jika sudah terjadi sensitisasi perifer dapat ditekan dengan pemberian analgesik antiinflamasi non-steroid (AINS) yang akan menghambat produksi prostaglandin di daerah perlukaan, sedangkan sensitisasi sentral dapat dihambat dengan pemberian opioid. Opioid masih tetap menjadi modalitas utama dalam penatalaksanaan nyeri pascabedah sedang hingga berat. Titrasi dosis opioid secara bermakna akan mengurangi nyeri pada saat istirahat, namun saat bergerak atau beraktivitas nyeri akan terasa lebih berat. Ketakutan terhadap efek samping opioid, biasanya diikuti ketakutan untuk menaikkan dosis opioid untuk penanganan nyeri, sehingga analgesia pascabedah menjadi kurang optimal pada sebagian besar pasien. Analgesia multimodal dengan menggunakan dua atau lebih analgesik atau modalitas yang bekerja melalui mekanisme yang berbeda memberikan analgesia yang lebih baik dan dapat menurunkan efek samping. Konsep inilah yang dikenal dengan istilah analgesia berimbang, yaitu metode pengelolaan nyeri pascabedah yang bersifat multimodal.20,23

19

Gambar 2.3. Jaras nyeri dan intervensi yang dapat dilakukan. 24 Dikutip dari : New Concepts in Acute Pain Therapy.

2.1.7

Visual Analog Scale (VAS) Score Visual analog scale (VAS) adalah salah satu instrumen yang digunakan

untuk mendeskripsikan intensitas nyeri yang telah banyak digunakan dalam populasi dewasa yang beragam, termasuk mereka dengan penyakit rematik. Rasa nyeri VAS dideskripsikan sebagai skala kontinu yang terdiri dari garis horizontal (HVAS) atau vertikal (VVAS), biasanya 10 cm (100 mm) panjangnya, serta 2 deskriptor verbal. Instruksi, periode waktu untuk pelaporan, dan deskriptor verbal telah bervariasi secara luas dalam literatur tergantung pada penggunaan yang dimaksudkan skala. Untuk intensitas rasa sakit, skala ini paling sering dikatakan oleh "tidak ada rasa sakit" (skor 0) dan "paling nyeri" atau "rasa sakit yang paling buruk yang dapat dibayangkan" (skor 100 [skala 100 mm]). Untuk menghindari pengelompokan skor di sekitar nilai numerik yang diutamakan, angka atau

20

pendeskripsi verbal pada titik tengah tidak direkomendasikan. Nyeri dapat bervariasi, tetapi sebagian besar responden diminta untuk melaporkan intensitas nyeri “saat ini” atau intensitas nyeri “dalam 24 jam terakhir. Berdasarkan distribusi skor nyeri VAS pada pasien pascabedah (penggantian lutut, histerektomi, atau miomektomi laparoskopi) yang menggambarkan intensitas nyeri pasca operasi mereka sebagai tidak ada, ringan, sedang, atau berat, titik potong berikut pada nyeri VAS telah direkomendasikan: tidak ada nyeri (0–4 mm), nyeri ringan (5–44 mm), nyeri sedang (45–74 mm), dan nyeri hebat (75–100 mm).

Gambar 2.4. Penilaian Nyeri22 Dikutip dari : A review of three commonly used pain rating sca

21

2.1.8

KRIM EMLA Krim berbasis Lidokain-Prilokain (lidokain 2,5% dan prilokaine 2,5%)

sebuah emulsi minyak yang merupakan campuran eutektik lidokain dan prilokain dengan rasio 1: 1 yang berdasarkan berat. Campuran eutektik ini memiliki titik leleh di bawah suhu kamar. Lidokain secara kimia sebagai acetamide, 2(diethylamino) -N- (2,6-dimethylphenyl), dan memiliki rasio okanol: air partisi 43 pada pH 7,4, dan memiliki struktur berikut:

Gambar 2.5. Struktur kimia Lidocaine22 Dikutip dari : EMLA – FDA Prescibing Information, SideEffects and Uses.

Prilokaine secara struktur kimia ditetapkan sebagai propanamide, N- (2methylphenyl) -2- (propylamino), memiliki rasio partisi okanol: air 25 pada pH 7,4, dan memiliki struktur berikut:

Gambar 2.6. Struktur kimia Prilocaine22 Dikutip dari : EMLA – FDA Prescibing Information, SideEffects and Uses

22

Gabungan keduanya bekerja dengan menghalangi konduksi saraf ketika diterapkan secara lokal ke jaringan syaraf dalam konsentrasi yang tepat. Mereka bekerja pada setiap bagian dari sistem saraf dan pada setiap jenis serat saraf. Dalam kontak dengan batang saraf, anestesi ini dapat menyebabkan kelumpuhan sensorik dan motorik di area innervated. Hampir semua anestesi lokal bekerja dengan mengurangi kecenderungan saluran natrium yang bergantung pada voltase untuk diaktifkan. Krim eutektik lidokaine / prilokaine 5% adalah campuran eutektik dari anestesi lokal lidokain (lignokain) 25 mg / g dan prilokain 25 mg / g yang memberikan anestesi kulit / analgesia setelah aplikasi topikal. Indikasi utama di mana krim lidokain / prilokain eutektik telah dipelajari adalah untuk manajemen nyeri yang berhubungan dengan veinpuncture atau kanulasi intravena. di mana rasa sakit yang jauh lebih besar daripada plasebo. dengan khasiat setara dengan semprotan etil klorida dan infiltrasi lidokain. telah dibuktikan krim EMLA (lidokain 2.5% dan prilokain 2.5%) adalah emulsi di mana fasa minyak adalah campuran eutektik lidokain dan prilokain dengan perbandingan 1:1 menurut beratnya. Campuran eutektik ini memiliki titik leleh di bawah suhu kamar dan oleh karena itu kedua anestetik lokal ada sebagai krim daripada sebagai kristal. Krim EMLA dikemas dalam 5 gram dan 30 gram tabung. Ini juga dikemas dalam Disc Anestetik, yang merupakan unit dosis tunggal krim EMLA yang terkandung dalam occlusive dressing. Krim EMLA sendiri diindikasikan sebagai anestesi topikal untuk

digunakan pada kulit utuh normal untuk analgesia lokal dan membran mukosa genital untuk operasi minor yang dangkal serta sebagai pra-perawatan untuk

23

anestesi infiltrasi. Krim EMLA tidak dianjurkan dalam situasi klinis di mana penetrasi atau migrasi di luar membran timpani ke telinga tengah dimungkinkan karena efek ototosik yang diamati pada hewan percobaan. 28,29,30 Dalam bedah dermatologi, krim lidokain / prilokain eutektik memberikan efek pereda nyeri yang efektif pada anak-anak yang mengalami kuretase lesi moluskum kontagiosum dan pada orang dewasa yang menjalani split-skin graft harvesting. Manfaat khusus juga telah ditunjukkan dengan penggunaan krim lidokain / prilokain eutektik dalam hubungan dengan pengobatan kondilomata akuminata baik pada pria maupun wanita. dan tampaknya memberikan alternatif yang bermanfaat untuk infiltrasi lidokain dalam konteks ini. 28,29,30 Penelitian lebih lanjut dalam indikasi seperti pungsi lumbal pediatric, operasi otologis kecil. dan sedikit ginekologi. Prosedur urologi dan andrologi cenderung untuk lebih memperluas profil penggunaan klinis untuk krim lidokain / prilokain eutektik. Krim lidokain / prilokain Eutektik memiliki profil tolerabilitas yang sangat menguntungkan. pemutihan kulit dan eritema transient dan ringan merupakan efek samping yang paling sering terjadi dalam kaitannya dengan penerapannya pada kulit. Potensi untuk menginduksi methaemoglobinaemia dikaitkan dengan metabolit dari komponen prilocaine formulasi. melarang penggunaannya pada bayi yang lebih muda dari 6 bulan. 28,29,30

2.1.8.1 Mekanisme aksi EMLA Krim EMLA (lidokain 2,5% dan prilokaine 2,5%), digunakan pada kulit utuh di bawah occlusive dressing, memberikan analgesia dermal oleh pelepasan lidokain

24

dan prilokain dari krim ke lapisan epidermal dan kulit dari kulit dan oleh akumulasi lidokain dan prilokain di sekitar reseptor nyeri kulit dan ujung saraf. Lidokain dan prilokain adalah agen anestesi lokal tipe amida. Baik lidokain dan prilokain menstabilkan membran neuronal dengan menghambat fluks ionik yang diperlukan untuk inisiasi dan konduksi impuls, sehingga mempengaruhi tindakan anestesi lokal. Onset, kedalaman dan durasi analgesia dermal pada kulit utuh yang disediakan oleh krim EMLA tergantung terutama pada durasi aplikasi. Untuk memberikan analgesia yang memadai untuk prosedur klinis seperti penempatan kateter intravena dan venipuncture, krim EMLA harus diterapkan di bawah occlusive dressing selama minimal 1 jam. Untuk memberikan analgesia dermal untuk prosedur klinis seperti split skin graft harvesting, krim EMLA harus diterapkan di bawah dressing oklusif selama minimal 2 jam. Analgesia dermal yang memuaskan tercapai 1 jam setelah aplikasi, mencapai maksimum pada 2 hingga 3 jam, dan berlanjut selama 1 hingga 2 jam setelah pengangkatan. 28,29,30

Gambar 2.7 Mekanisme Kerja EMLA Dikutip dari https://www.esbalabs.com/how-do-skin-numbing-topical-anesthetics-work.html

25

2.1.8.2 Farmakokinetik Absorpsi Absorpsi dari mukosa genital lebih cepat dan waktu onset lebih pendek (5 hingga 10 menit) dibandingkan setelah aplikasi untuk kulit utuh. Setelah 5 hingga 10 menit aplikasi krim EMLA ke mukosa genital perempuan, durasi rata-rata analgesia efektif terhadap stimulus laser argon (yang menghasilkan rasa tertusuk yang tajam) adalah 15 hingga 20 menit (variasi individu dalam rentang 5 sampai 45 menit). Aplikasi dermal krim EMLA dapat menyebabkan pematangan lokal sementara diikuti oleh kemerahan atau eritema lokal, sementara. Dalam dua studi farmakokinetik, 60 g krim EMLA (1,5 g lidokain dan 1,5 g prilokain) diaplikasikan pada kulit yang mencapai 400 cm2 pada paha lateral dan kemudian ditutup dengan dressing oklusif. Subjek kemudian diacak sedemikian rupa sehingga satu setengah dari subjek memiliki occlusive dressing dan krim sisa dihapus setelah 3 jam, sedangkan sisanya meninggalkan dressing di tempat selama 24 jam.28,29,30 Ketika 60 g krim EMLA diaplikasikan di atas 400 cm2 selama 24 jam, kadar lidokain darah tertinggi sekitar 1/20 tingkat toksik sistemik. Demikian juga, tingkat prilokain maksimum adalah sekitar 1/36 tingkat racun. Dalam penelitian farmakokinetik, Krim EMLA diterapkan pada kulit penis pada 20 pasien pria dewasa dalam dosis mulai dari 0,5 g hingga 3,3 g selama 15 menit. Konsentrasi plasma lidokain dan prilokain berikut aplikasi krim EMLA dalam penelitian ini secara konsisten menurun (2,5-16 ng / mL untuk lidokain dan 2,5-7 ng / mL untuk prilokain). Aplikasi krim EMLA untuk kulit yang rusak atau meradang, atau 2.000 cm2 atau lebih kulit di mana lebih dari kedua anestesi diserap, dapat menghasilkan

26

kadar plasma yang lebih tinggi yang dapat, pada individu yang rentan, menghasilkan respon farmakologis sistemik. Penyerapan krim EMLA diterapkan pada membran mukosa genital dipelajari dalam dua uji klinis open-label. Dua puluh sembilan pasien menerima 10 g krim EMLA Cream diterapkan selama 10 hingga 60 menit di forniks vagina. Konsentrasi plasma lidocaine dan prilocaine setelah aplikasi krim EMLA dalam studi ini berkisar antara 148 hingga 641 ng / mL untuk lidokain dan 40 hingga 346 ng / mL untuk prilocaine dan waktu untuk mencapai konsentrasi maksimum (tmax) berkisar antara 21 hingga 125 menit untuk lidokain. dan dari 21 hingga 95 menit untuk prilocaine. Kadar ini jauh di bawah konsentrasi yang diantisipasi untuk menimbulkan toksisitas sistemik (sekitar 5000 ng / mL untuk lidokain dan prilokain).

Distribusi Volume distribusi krim EMLA sendiri lebih besar untuk prilokain menghasilkan konsentrasi prilokain plasma yang lebih rendah yang diamati ketika jumlah prilokain dan lidokain yang sama diberikan. Pada konsentrasi yang dihasilkan oleh aplikasi krim EMLA, lidokain sekitar 70% terikat pada protein plasma, terutama glikoprotein alfa-1-asam. Pada konsentrasi plasma yang jauh lebih tinggi (1 hingga 4 μg / mL basis bebas) ikatan protein plasma lidokain bergantung pada konsentrasi. Prilokain adalah 55% terikat pada protein plasma. Baik lidokain dan prilokain melintasi sawar otak plasenta dan darah, mungkin dengan difusi pasif. Tidak diketahui apakah lidokain atau prilokain dimetabolisme

27

di kulit. Lidokain dimetabolisme dengan cepat oleh hati ke sejumlah metabolit termasuk monoethylglycinexylidide (MEGX) dan glycinexylidide (GX), keduanya memiliki aktivitas farmakologis yang mirip, tetapi kurang poten dibandingkan dengan lidokain. Metabolit, 2,6-xylidine, memiliki aktivitas farmakologis yang tidak diketahui tetapi bersifat karsinogenik pada tikus.28,29,30

Metabolisme Belum diketahui apakah lidokain atau prilokain dimetabolisme di kulit, namun lidokain dimetabolisme dengan cepat oleh hati ke sejumlah metabolit termasuk monoethylglycinexylidide (MEGX) dan glycinexylidide (GX), keduanya memiliki aktivitas farmakologis yang mirip, tetapi kurang poten dibandingkan dengan lidokain. Metabolit, 2,6-xylidine, memiliki aktivitas farmakologis yang tidak diketahui tetapi bersifat karsinogenik pada tikus. Setelah pemberian intravena, konsentrasi MEGX dan GX dalam serum berkisar dari 11 hingga 36% dan dari 5 hingga 11% konsentrasi lidokain, masing-masing. Prilokain dimetabolisme di kedua hati dan ginjal oleh amidases ke berbagai metabolit termasuk ortho-toluidine dan N-npropylalanine. Ini tidak dimetabolisme oleh esterase plasma. Metabolit ortho-toluidine telah terbukti bersifat karsinogenik pada beberapa model binatang. Selain itu, orto-toluidin dapat menghasilkan methemoglobinemia mengikuti dosis sistemik prilokain yang mendekati 8 mg / kg. Pasien yang sangat muda, pasien dengan kekurangan glukosa-6-fosfat dan pasien yang memakai obat oksidasi seperti antimalaria dan sulfonamide lebih rentan terhadap methemoglobinemia.

28

Eliminasi Waktu habis eliminasi lidokain dari plasma setelah pemberian IV adalah sekitar 65 hingga 150 menit (rata-rata 110, ± 24 SD, n = 13). Lebih dari 98% dosis lidokain yang dapat ditemukan dalam urin sebagai metabolit atau obat induk. Jarak sistemik adalah 10 hingga 20 mL / menit / kg (rata-rata 13, ± 3 SD, n = 13). Waktu paruh eliminasi prilokain adalah sekitar 10 hingga 150 menit (rata-rata 70, ± 48 SD, n = 13). Jarak sistemik adalah 18 hingga 64 mL / menit / kg (rata-rata 38, ± 15 SD, n = 13). 28,29,30

2.1.8.3 Dosis Toksik dan Manfaat Puncak meningkat pada darah setelah aplikasi 60 g hingga 400 cm2 kulit utuh selama 3 jam adalah 0,05 hingga 0,16 µg / mL untuk lidokain dan 0,02 hingga 0,10 µg / mL untuk prilokain. Tingkat toksik lidokain (> 5 µg / mL) dan / atau prilokaine (> 6μg / mL) yang dapat menyebabkan penurunan curah jantung, resistensi perifer total dan tekanan arteri rata-rata. Perubahan ini mungkin disebabkan oleh efek depresan langsung dari agen anestesi lokal ini pada sistem kardiovaskular. Dengan tidak adanya overdosis atau oral yang berlebihan, evaluasi harus mencakup evaluasi etiologi lain untuk efek klinis atau overdosis dari sumber lain lidokain, prilokain atau anestesi lokal lainnya.

2.1.8.4 Efek samping Reaksi lokal : Selama atau segera setelah pemakaian dengan krim EMLA pada kulit utuh, kulit di tempat perawatan dapat mengembangkan eritema atau edema atau

29

mungkin lokus sensasi abnormal. Kasus-kasus langka hiperpigmentasi setelah penggunaan krim EMLA telah dilaporkan. Dalam studi klinis pada kulit utuh yang melibatkan lebih dari 1.300 subjek EMLA Cream-treated, satu atau lebih reaksi lokal tercatat pada 56% pasien, dan umumnya ringan dan sementara, menghilang secara spontan dalam 1 atau 2 jam. Tidak ada reaksi serius yang dianggap berasal dari krim EMLA. Dua laporan terbaru menggambarkan terik pada kulit pada neonatus yang akan menjalani sunat. Kedua neonatus menerima 1,0 g krim EMLA. Pada pasien yang diobati dengan krim EMLA pada kulit utuh, efek lokal yang diamati dalam uji coba termasuk: pucat (pucat atau blanching) 37%, kemerahan (eritema) 30%, perubahan pada sensasi suhu 7%, edema 6%, gatal 2% dan ruam, kurang dari 1%. Dalam studi klinis pada selaput lendir genital yang melibatkan 378 pasien yang diobati dengan krim EMLA, satu atau lebih reaksi situs aplikasi, biasanya ringan dan sementara, tercatat pada 41% pasien. Reaksi tempat aplikasi yang paling umum adalah kemerahan (21%), sensasi terbakar (17%) dan edema (10%). Reaksi alergi: Reaksi alergik dan anafilaksis yang terkait dengan lidokain atau prilokain dapat terjadi. Mereka dicirikan oleh urtikaria, angioedema, bronkospasme, dan syok. Jika terjadi, mereka harus dikelola dengan cara konvensional. Deteksi sensitivitas dengan tes kulit adalah nilai yang meragukan. Reaksi Sistemik (Dosis Terkait): Reaksi merugikan sistemik setelah penggunaan krim EMLA yang tepat tidak mungkin karena akibat dosis kecil yang diserap. Efek samping sistemik dari lidokain dan / atau prilokain adalah serupa di alam untuk yang diamati dengan agen anestesi lokal amida lainnya termasuk eksitasi CNS dan

30

/ atau depresi (pusing, gugup, ketakutan, euforia, kebingungan, pusing, kantuk, tinnitus, penglihatan kabur atau ganda, muntah, sensasi panas, dingin atau mati rasa, berkedut, tremor, kejang, tidak sadar, depresi pernafasan dan tarikan). Reaksi CNS eksplisit mungkin singkat atau tidak terjadi sama sekali, dalam hal ini manifestasi pertama mungkin mengantuk yang merambat ke ketidaksadaran. Manifestasi kardiovaskular mungkin termasuk bradikardi, hipotensi dan kolaps kardiovaskular.

2.1.9

Natrium Diklofenak 1% topikal Natirum diklofenak topikal adalah obat anti-inflamasi nonsteroid (NSAID)

hanya untuk digunakan secara topikal. Ini mengandung bahan aktif, natrium diklofenak, dengan gel base dengan berwarna putih . Natrium diklofenak adalah bubuk kristal putih sampai sedikit kuning. Natrium diklofenak adalah golongan benzena-asetat turunan asam. Dengan

nama kimianya adalah 2 - [(2,6-

dichlorophenyl) amino asam benzenaacetic, garam monosodium. Berat molekul adalah 318,14. Formula molekulernya :

Gambar 2.8. Struktur Kimia Diklofenak Dikutip dari : https://www.accessdata.fda.gov/drugs

31

2.1.9.1 Mekanisme Aksi NSAID memiliki tiga efek terapeutik utama: mengurangi peradangan (antiinflamasi), nyeri (efek analgesik), dan demam (efek antipiretik). Namun, sebagaimana diuraikan di bawah ini, tidak semua NSAID sama efektifnya dalam setiap tindakan ini. 28,30,31,32 1. Sebagai

anti-inflamasi:

Penghambatan

siklooksigenase

mengurangi

pembentukan prostaglandin dan, dengan demikian, memodulasi aspek peradangan di mana prostaglandin bertindak sebagai mediator. NSAID menghambat peradangan pada arthritis, tetapi hal ini tidak menahan perkembangan penyakit atau menyebabkan remisi. 2. Sebagai analgesik: PGE2 diduga menyadarkan ujung saraf terhadap aksi bradikinin, histamin, dan mediator kimia lainnya yang dilepaskan secara lokal oleh proses inflamasi. Dengan demikian, menurunkan sintesis PGE2, sehingga sensasi nyeri dapat menurun. Karena COX-2 diekspresikan pada saat peradangan dan cedera, diperkirakan bahwa penghambatan enzim ini bertanggung jawab untuk aktivitas analgesik NSAID. Tidak ada NSAID tunggal yang menunjukkan efikasi superior dibanding yang lain, dan semua agen umumnya dianggap memiliki kemanjuran yang setara. NSAID digunakan terutama untuk manajemen nyeri ringan hingga sedang yang timbul dari gangguan muskuloskeletal. Satu pengecualian adalah ketorolak, yang dapat digunakan untuk nyeri yang lebih berat tetapi hanya untuk durasi yang pendek.

32

3. Sebagai antipiretik: Demam terjadi ketika set-point pusat termoregulasi anterior hipotalamus meningkat. Ini dapat disebabkan oleh sintesis PGE2, yang dirangsang ketika agen-agen penghasil demam endogen (pirogen), seperti sitokin, dilepaskan dari leukosit yang diaktifkan oleh infeksi, hipersensitivitas, keganasan, atau peradangan. NSAID menurunkan suhu tubuh pada pasien dengan demam dengan menghambat sintesis dan pelepasan PGE2. Agen-agen ini pada dasarnya mengatur ulang "thermostat" menuju normal. Ini dengan cepat menurunkan suhu tubuh pasien demam dengan meningkatkan pembuangan panas sebagai akibat dari vasodilatasi perifer dan berkeringat. NSAID tidak berpengaruh pada suhu tubuh normal. Natrium diklofenak merupakan salah satu NSAIDs yang bertindak dengan menghambat enzim cyclooxygenase (COX), yang terlibat dalam metabolisme asam arakidonat, sehingga menghambat sintesis prostaglandin, yang berperan dalam transmisi nyeri. Obat ini juga bertindak sebagai antipiretik dan anti-inflamasi, dengan penghambatan COX2 yang lebih besar bila dibandingkan dengan indometasin atau naproxen. Natrium Diklofenak sendiri digunakan untuk pengobatan rheumatoid arthritis, nyeri pasca operasi akut, dan dismenore, di antara kondisi lain. Efek samping diklofenac merugikan pada sistem gastrointestinal dan kardiovaskular mirip dengan celecoxib. Efek lainnya termasuk alergi, ruam, dan gangguan ginjal.30,31,32

33

inflamasi ↓

Gambar 2.9. Mekanisme kerja NSAID Dikutip dari : Critical Review in Therapeutic Drug Carrier Systems

2.1.9.2 Farmakodinamik Natrium diklofenak adalah obat anti-inflamasi nonsteroid (NSAID) yang menunjukkan aktivitas anti-inflamasi, analgesik, dan antipiretik pada model hewan. Mekanisme aksi Voltaren, seperti yang dari NSAID lainnya, tidak sepenuhnya dipahami tetapi mungkin terkait dengan penghambatan prostaglandin sintetase.

34

2.1.9.3 Farmakokinetik Diklofenak memiliki penyerapan tinggi, ekskresi urin, paruh 1-2 jam dan dapat berkonsentrasi dalam cairan sinovial setelah pemberian oral, yang menjelaskan efek jangka panjang bahkan ketika konsentrasi obat dalam plasma berkurang. Sebuah diklofenak epolamine (DE) 1.3% hydroxyethylpyrrolidine (Flector®; King Pharmaceuticals Inc., Bristol, TN) patch diterapkan secara lokal selama 1-2 minggu memberikan efek pereda nyeri untuk kondisi muskuloskeletal seperti keseleo pergelangan kaki, tendonitis, dan osteoarthritis lutut, di mana analgesia terjadi 1 jam setelah aplikasi pertama dan lebih unggul dari plasebo setelah 3 jam. Konsentrasi serum diklofenak mencapai 9-12 jam setelah aplikasi patch, yang menunjukkan adanya jaringan reservoir, karena waktu paruh DE pendek. Ketika dibandingkan dengan 75 mg diambil secara oral, bioavailabilitas adalah 1%, dengan sedikit efek samping. Sekitar 2% DE diserap oleh kulit dan kondisi steady state dicapai dalam waktu 5,4 jam.30,31,32 Formulasi dalam gel diklofenak tersedia untuk manajemen nyeri dan kekakuan pada osteoartritis lutut, seperti Voltaren® Gel (natrium diklofenak topikal). gel 1%; Smith & Nephew Healthcare Ltd). Dibandingkan dengan plasebo, 1% gel diklofenak menunjukkan peningkatan hasil hingga 4 bulan setelah pengobatan. Hasilnya serupa dengan 1,5% gel diklofenak yang terkait dengan dimetil sulfoksida (DMSO), penambah penetrasi (Pennsaid®; Mallinckrodt Inc., St Louis, MO). Dalam kondisi muskuloskeletal akut, DE patch mengontrol rasa sakit dan tanda-tanda inflamasi dalam waktu 3-14 hari bila dibandingkan dengan plasebo. DE setara dengan formasi gel diethylammonium diklofenak untuk meringankan

35

nyeri. OAINS topikal dapat lebih aman daripada konsumsi oral, tetapi penelitian lebih lanjut diperlukan untuk membandingkan keampuhan topikal dengan metode administrasi dan pengiriman lainnya, seperti iontoforesis atau peningkat fisik lainnya. 30,31,32

2.1.9.4 Efek samping Keamanan OAINS topikal vs oral. Tiga RCT yang langsung dibandingkan dengan larutan diklofenak 1,5% dengan diklofenak oral menunjukkan tingkat yang lebih rendah dari efek samping gastrointestinal dan nilai transaminase / ALT abnormal hati, dan tingkat yang sama dari kejadian kardiovaskular. Tinjauan medis FDA dari dua percobaan ini mencatat penurunan rata-rata yang lebih kecil pada hemoglobin dengan formulasi topikal tetapi secara numerik lebih banyak pasien mengalami hematuria pada urinalisis pada kelompok solusio diklofenak. Hematuria pada urinalisis dianggap sebagai sinyal keamanan untuk toksisitas ginjal potensial yang membutuhkan penelitian lebih lanjut dengan durasi yang lebih lama. Selain itu, solusio diklofenak topikal dikaitkan dengan perdarahan rektum termasuk wasir perdarahan pada tingkat yang mirip dengan yang terlihat dengan diklofenak oral dan plasebo (0,1%, 0,2% dan 0,3%, masing-masing). Sebuah tinjauan sistematis 2010 studi jangka pendek (<6 bulan) menunjukkan bahwa diklofenak topikal adalah "gastroprotective" dibandingkan dengan NSAIDs oral (pooled RR dari 2 RCT: 0,47; 95% CI 0,18-1,23) tetapi ada heterogenitas yang signifikan secara statistik antara uji coba. Tinjauan Cochrane 2012 menunjukkan temuan serupa, dengan NSAID oral lebih mungkin daripada NSAID topikal dikaitkan dengan gejala GI merugikan

36

(NNH 10; 7,6-17). Namun terapi diklofenak topikal juga memiliki risiko lebih besar dari kekeringan tempat aplikasi (dikumpulkan RR 12,02; 95% CI 3,96-36,54). 30,31,32

Tidak ada peningkatan risiko efek samping yang terlihat pada pasien yang lebih tua (>65 tahun) relatif terhadap pasien yang lebih muda (<65 tahun) dalam analisis gabungan dari data penelitian gel natrium diklofenak berdasarkan usia dan komorbiditas (hipertensi, diabetes mellitus tipe II, dan penyakit serebrovaskular atau kardiovaskular). Efek samping gastrointestinal, kardiovaskular dan ginjal terjadi pada tingkat yang sama pada pasien yang lebih tua dibandingkan yang lebih muda dan pada pasien dengan atau tanpa komorbiditas. Efek samping hepar serupa pada pasien yang lebih tua dibandingkan yang lebih muda. 30,31,32 DMSO-terkait Kulit Kering. Kedua produk solusi natrium diklofenak mengandung 45,5% DMSO, yang dapat melarutkan lipid pada permukaan kulit dan berkontribusi terhadap gejala kulit kering. Dalam informasi yang meresepkan untuk produk natrium diklofenak topikal, kejadian yang dikumpulkan dari kulit kering aplikasi-situs adalah 32% dengan larutan 1,5%, 21,5% dengan larutan 2%, 0,4% dengan gel, dan tidak dilaporkan dengan patch. Konsentrasi Plasma Diklofenak Rendah. Meskipun DMSO dapat meningkatkan penetrasi obat dari larutan diklofenak yang diaplikasikan secara topikal, dan dosis yang lebih besar diklofenak yang diaplikasikan secara topikal dapat meningkatkan paparan sistemik, konsentrasi diklofenak plasma dari preparat yang diaplikasikan secara topikal tetap jauh lebih rendah daripada yang dicapai dengan pemberian diklofenak oral. Diklofenak topikal mengurangi pajanan sistemik pasien terhadap obat relatif

37

terhadap NSAID oral. Penggunaan Bersama OAINS Topikal dan Oral. Penggunaan bersamaan dari larutan diklofenak 1,5% dan NSAID oral tidak menunjukkan efek samping sistemik atau analgesik tambahan lebih dari NSAID oral sendiri dalam penelitian primer. Berdasarkan pada analisis gabungan dari uji coba fase III, FDA menyarankan bahwa risiko efek samping mungkin meningkat dengan penggunaan bersamaan dari larutan topikal dan natirum diklofenak oral. Jumlah kasus yang rendah menghalangi penilaian yang memadai. Tidak ada produk diklofenak topikal lainnya yang telah diteliti dalam terapi kombinasi dengan formulasi oral. 30,31,32

2.1.9.5 Penjelasan lainnya Agar obat topikal menjadi efektif, obat itu harus mampu menembus kulit. Hanya ketika obat telah memasuki lapisan bawah kulit dapat diserap oleh darah dan diangkut ke tempat tindakan oleh suplai darah lokal, atau menembus lebih dalam ke daerah di mana peradangan terjadi. Tingkat dan jumlah penyerapan tergantung pada beberapa faktor, termasuk dosis, waktu kontak, area aplikasi, hidrasi kulit, dan oklusi. Formulasi topikal obat penting untuk pemberian topikal lokal (LETD) dan keseimbangan antara lipid dan kelarutan air diperlukan untuk permeasi yang optimal ke dalam kulit dan kemanjuran terapeutik. Krim umumnya kurang efektif dibandingkan gel atau semprotan, tetapi formulasi baru seperti mikroemulsi memiliki potensi penetrasi yang lebih besar. Natirum Diklofenak biasanya diformulasikan sebagai garam kalium atau natrium untuk memfasilitasi penyerapan dan meningkatkan kelarutan. Analisis farmakokinetik mengungkapkan bahwa natirum diklofenak memiliki tingkat penetrasi transdermal yang tinggi dan, dalam

38

bentuk 1,16% garam diethylamine (setara dengan 1% diklofenak-natrium), diserap terus menerus melalui kulit hingga kedalaman setidaknya 3-4 mm melalui dermis yang mendasari dan jaringan subkutan. Pada tingkat itu, serapan obat dari mikrosirkulasi dermal ke dalam sirkulasi sistemik terjadi (kira-kira 6% dari dosis yang digunakan diserap secara sistemik), tetapi paparan sistemik terhadap obat ini rendah.30,31,32 Sebagai perbandingan, kadar plasma maksimum natirum diklofenak 1% topikal setelah pemberian natrium diklofenak 1% topikal adalah antara 50 (aplikasi berulang) dan 100 kali (aplikasi tunggal) lebih rendah daripada setelah pemberian oral tunggal 50 mg natirum diklofenak, mencapai 5 mg / mL setelah aplikasi tunggal 7,5 g krim (sesuai dengan 75 mg diklofenak). Akibatnya, potensi efek samping sistemik (misalnya, komplikasi GI) juga rendah. Steady-state dicapai setelah 2 hari pemberian topikal dua kali sehari dan tingkat plasma yang rendah tetap dalam kisaran yang sama selama sehari penuh, menunjukkan absorpsi yang lama dari situs aplikasi. Penyerapan natirum diklofenak melalui kulit dapat ditingkatkan hingga 3– 10 kali setelah pemakaian occlusive dressing (misalnya perban atau plester). 30,31,32 Beberapa faktor membantu membentuk gradien darah / jaringan (koefisien distribusi, KS) yang diperlukan secara istimewa memindahkan obat ke jaringan yang meradang dan menghasilkan efek yang relevan secara klinis: volume kecil distribusi (VD), pengikatan protein yang kuat, waktu paruh plasma pendek (<6 jam), keasaman lemah dan perubahan hemodinamik dari jaringan yang meradang, termasuk peningkatan aliran darah dan permeabilitas yang lebih besar. Kombinasi faktor-faktor ini menghasilkan KS yang lebih tinggi antara jaringan yang meradang

39

dan plasma; Semakin tinggi koefisien distribusi, semakin tinggi konsentrasi obat dalam jaringan yang terkena. Seperti kebanyakan NSAID, diklofenak secara luas terikat protein dalam plasma (> 99%), terutama untuk albumin. Pengikatan protein yang kuat ini difasilitasi oleh gugus asam karboksilat pada molekul dan menghasilkan volume distribusi yang rendah. Protein tinggi yang mengikat dan VD natirum diklofenak yang rendah, ditambah dengan waktu paruh plasma pendek 1– 2 jam, membantu membentuk gradien plasma / jaringan tinggi yang mendukung pergerakan obat ke dalam jaringan yang meradang. Hal ini menghasilkan koefisien distribusi yang relatif besar (KS = 1.1) antara cairan sinovial dan plasma, yang menunjukkan bahwa natrium diklofenak akan lebih menyukai distribusi ental ke cairan sinovial daripada plasma, yang mengarah ke konsentrasi terapeutik dalam jaringan target dan konsentrasi rendah di tempat lain. 30,31,32

2.1.10 Perbandingan antara krim EMLA dan Natrium Diklofenak 1% topikal Natrium diklofenak 1 % topikal merupakan golongan NSAIDs yang berfungsi sebagai obat anti peradangan, sedangkan krim EMLA merupakan gabungan antara lidokain dan prilokain yang memiliki efek sebagai anastesi/nerve block. Penelitian yang dilakukan Khalili pada tahun 2014, tentang perbandingan antara krim EMLA dan Natrium diklofenak 1 % topikal sebagai anti nyeri pada pasien yang menggunakan kateter vena yang menjalani section caesarean mendapatkan hasil bahwa 93,33% pasien dalam kelompok diklofenak dan 63,33% pada kelompok krim EMLA mengalami nyeri ringan dan 93,33% pasien pada kelompok plasebo mengalami nyeri sedang selama venipuncture, yang berarti skor

40

nyeri yang berat adalah 4,66, 2,3, dan 1,76 pada kelompok plasebo, krim EMLA dan natrium diklofenak 1% topikal. Ada perbedaan yang signifikan antara ketiga kelompok dalam keparahan nyeri (P = 0,001). 24

Temuan ini mirip dengan hasil

temuan lain yang dilakukan di Iran. Arafi dkk. mengevaluasi keparahan nyeri dalam tiga kelompok, yaitu krim basement 25% sukrosa, krim EMLA dan Vaseline. Mereka melaporkan bahwa ada perbedaan yang signifikan antara ketiga kelompok (P = 0,001). Hasil membandingkan nyeri venipuncture antara kelompok dalam penelitian ini menunjukkan bahwa keparahan nyeri pada kelompok diklofenak kurang dari kelompok EMLA dan perbedaannya signifikan (P = 0,006). Agarwal dkk. juga membandingkan efek dari bercak diklofenak, krim EMLA dan patch Vaseline dalam pengurangan rasa sakit dari 450 pasien selama vena tusukan dan menunjukkan bahwa semua pasien dalam kelompok kontrol mengalami nyeri tusuk vena, tetapi ada pengurangan nyeri 37% pada kelompok krim EMLA dan 48% nyeri. reduksi pada tambalan diklofenak (P <0,001).24,37 Hasil penelitian ini juga menunjukkan bahwa kelompok plasebo mengalami lebih banyak rasa sakit dibandingkan dengan kelompok diklofenak dan krim EMLA (P = 0,001). Serupa dengan temuan kami hasil Saxena et al. menunjukkan bahwa keparahan nyeri rata-rata dalam kelompok krim EMLA kurang dari kelompok Vaseline (P <0,001). Agarwal dkk. juga melaporkan bahwa ada perbedaan yang signifikan dalam pengurangan rasa sakit antara bercak diklofenak dan patch plasebo (P <0,005), yang selaras dengan temuan kami saat ini. Menurut temuan Khalili, krim EMLA dan gel diklofenak mengurangi nyeri vein puncture secara signifikan dibandingkan dengan plasebo. 24,38

41

Pasien yang menderita nyeri lebih memilih perawatan yang bekerja dengan cepat dan begitu cepat memulai tindakan adalah penting. Jumlah obat yang diserap melalui kulit utuh sebanding dengan waktu kontak dan area kulit yang tertutup dan tergantung pada dosis topikal total dan hidrasi kulit. Kulit yang terhidrasi menyebabkan pembengkakan stratum korneum, membuatnya lebih permeabel terhadap molekul obat dan dengan demikian menghasilkan penetrasi obat yang lebih besar. Untuk setiap obat topikal untuk menghasilkan efek terapeutik, obat ini harus diangkut melintasi stratum korneum, epidermis, dermis, dan lemak subkutan dan diangkut ke jaringan target (misalnya, jaringan lunak, sendi). Waktu untuk memulai aksi diklofenak topikal telah dinilai dalam beberapa studi efikasi, sebagian besar pada nyeri akut. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa efek terapeutik topikal diklofenak, bahkan pada konsentrasi rendah (yaitu 0,1%), dicapai dengan cepat dan meningkat seiring waktu untuk memberikan efek yang signifikan secara klinis dalam 1-7 hari setelah memulai aplikasi. Perlu dicatat bahwa respon terhadap diklofenak topikal cenderung lebih cepat dalam model sunburn daripada model lain (misalnya nyeri sendi), karena kerusakan jaringan lebih dangkal dan beberapa hambatan untuk penyerapan (lapisan kulit) telah rusak.30,31,32 Penelitian yang dilakukan oleh Kumar pada tahun 2016 mengatakan bahwa efikasi formulasi anestetik topikal krim EMLA 5% (Eutectic Mixture of Local Anesthetics) dalam menghambat rasa sakit yang dihasilkan oleh kanulasi intravena dan juga mencegah peningkatan tekanan darah dan detak jantung yang signifikan. Waktu efektif aplikasi ditemukan 60 menit. Krim EMLA telah ditemukan berkhasiat sebagai analgesik topikal sebelum veinpuncture. Keuntungan utama

42

dalam dosis tunggal dan aplikasi mudah tanpa distorsi anatomis. Kerugian kecil termasuk biaya krim EMLA. Faktor biaya dapat diabaikan mengingat keuntungan krim EMLA dalam memproduksi analgesia dermal terutama pada anak-anak, orang dewasa yang cemas dan pada pasien yang terkena veinpuncture berulang. Penelitian Kumar terdiri dari 60 pasien yang termasuk jenis kelamin ASA grade 1 dan 2. Pasien termasuk dalam kelompok usia 18 - 60 tahun dengan jumlah pasien yang lebih tinggi dalam usia 30 - 40 tahun. Pasien yang krim EMLA diterapkan 60 menit sebelum kanulasi memiliki nilai skor nyeri rata-rata terendah 0,15. Waktu efektif penerapan krim EMLA dalam menghasilkan analgesia yang memadai untuk kanulasi vena ditemukan menjadi 60 menit. Pasien dalam kelompok kontrol memiliki respon stres hemodinamik yang signifikan terhadap kanulasi vena bila dibandingkan dengan pasien dengan aplikasi krim EMLA.24,29,37 Penelitian oleh Anil mengatakan insiden nyeri kanulasi vena sebesar 100% pada kelompok kontrol, dibandingkan dengan 37% dan 48% pasien yang mengalami nyeri pada kelompok krim EMLA (P = 0,001) dan diklofenak (P = 0,001), masing-masing. Tingkat keparahan nyeri kanulasi vena [median (VAS) dengan rentang interkuartil] juga lebih tinggi pada kelompok kontrol: 6 dibandingkan dengan krim EMLA (P = 0,001) dan diklofenak (P = 0,001). Blansing terjadi dengan frekuensi yang lebih besar pada kelompok krim EMLA dibandingkan dengan diklofenak (P = 0,001 pada enam jam) dan kelompok plasebo (P = 0,001 pada enam jam). Eritema, indurasi dan edema berkurang pada kelompok diklofenak dibandingkan dengan kelompok krim EMLA (P = 0,001 untuk semua perbandingan) dan plasebo (P = 0,04 untuk edema pada enam jam dan P = 0,001

43

untuk perbandingan lain). Penelitian Ghasemi pada tahun 2015 juga mengatakan bahwa penggunaan krim EMLA dan diklofenak pada nyeri venipuncture lebih rendah dibanding vaselin. Ghasemi juga membandingkan antara krim EMLA dan diklofenak dan mendapatkan hasil bahwa krim EMLA lebih bagus dibanding diklofenak pada nyeri venipuncture.27,40

2.2 Premis-Premis 1. Nyeri insersi kateter vena perifer merupakan tipe nyeri somatic yang superfisial. 28,29

2. Nyeri somatic ini dapat merangsang terjadinya peningkatan haemodinamik berupa peningkatan detak jantung, peningkatan tekanan darah / MAP yang dapat meningkatkan mortalitas dan morbiditas pada kasus tertentu. 23,28,29 3. Penanganan nyeri yang lebih awal dapat menurunkan angka mortalitas dan morbiditas tersebut. 28,29 4. Terdapat beberapa pilihan pengobatan untuk mencegah terjadinya nyeri, salah satunya penggunaan anestesi lokal dan obat anti inflammasi non steroid. 28-32 5. Anestesi lokal ini dapat berupa ester dan amida. Salah satu golongan amida yang popular adalah krim EMLA yang merupakan gabungan dari lidokain dan prilokain. 33-35 6. Obat anti inflammasi non steroid yang popular dengan efek analgetik yang kuat salah satunya adalah natriun diklofenak 1% yang juga sudah tersedia dalam bentuk topikal. 37,38,39

44

7. Pada keadaan normal, semua rangsangan akan berada dalam keadaan resting potential, dimana kadar ion Na+ intraselular rendah dan kadar ion K+ intraselular tinggi. Ketika terjadi nyeri, maka ion Na+ intreselular akan tinggi dan ion K+ intraselular akan menurun sehingga terjadi synapse atau membrane potential. 8,28,29 8. EMLA bekerja dengan berikatan dengan kanal ion Na +, dimana EMLA akan menghambat terjadinya peningkatan ion Na+ intraseluler, sehingga tidak terjadi synapse atau membrane potential. Sehingga sensasi nyeri akan menurun.33-35 9. NSAID bekerja dengan mencegah aktivase enzim COX-2. Ketika pelepasan enzim COX-2 terhambat, sintesis PGE2 dan faktor-faktor inflamasi akan turun. Sehingga sensasi nyeri akan menurun.37-40 10. Nyeri akan memicu pelepsan enzim COX dan faktor-faktor inflamasi.28,29 11. Krim EMLA dan natrium diklofenak 1% topikal sendiri memiliki keuntungan dan kekurangannya, namun jika dibandingkan dengan placebo, dapat menurunkan angka nyeri yang sangat signifikan secara statistik. 8,28,29

Dari premis -premis diatas dapat didedukasi suatu hipotesis sebagai berikut : H0

Tidak ada perbedaan efektivitas pada pemberian natrium diklofenak

:

1% topikal dengan krim EMLA terhadap kejadian nyeri pada insersi kateter vena perifer Halternatif

:

Ada perbedaan efektivitas pada pemberian natrium diklofenak 1% topikal dengan krim EMLA terhadap kejadian nyeri pada insersi kateter vena perifer

45

2.4

Kerangka Pemikiran