47548_referat Dea.docx

PRESENTASI REFERAT The role of aspirin dose on the prevention of preeclampsia and fetal growth restriction: systematic review and meta-analysis

Diajukan Kepada : dr. Bambang Basuki, Sp.OG (K)

Disusun oleh : Dea Karima Purbohadi 20174011121

SMF ILMU KEBIDANAN DAN KANDUNGAN RSUD PANEMBAHAN SENOPATI BANTUL FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH YOGYAKARTA 2018

HALAMAN PENGESAHAN

The role of aspirin dose on the prevention of preeclampsia and fetal growth restriction: systematic review and meta-analysis

Disusun oleh: Dea Karima Purbohadi 20174011121

Telah dipresentasikan pada:

Bantul, 01 Februari 2018 Menyetujui dan mengesahkan, Pembimbing

dr. Bambang Basuki, Sp.OG (K)

1

BAB I PENDAHULUAN

Hipertensi dalam kehamilan (HDK) merupakan penyebab kedua tersering kematian ibu di Indonesia yang mengakibatkan lebih dari 25% kematian ibu pada tahun 2013. Hipertensi dalam kehamilan terbagi menjadi empat kategori, yaitu hipertensi gestasional, hipertensi kronik, sindrom preeklampsia-eklampsia, dan superimposed preeklampsia pada hipertensi kronik. Preeklampsia merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas ibu hamil, persalinan prematur, kematian perinatal, dan pertumbuhan janin terhambat (PJT). Di Indonesia, insidennya berkisar antara 3%-10% dan mengakibatkan 55,56% kematian ibu hamil pada tahun 2002.

Preeklampsia didiagnosis apabila ditemukan hipertensi (tekanan darah ≥140/90 mmHg) disertai salah satu atau lebih kejadian proteinuria, disfungsi organ maternal, ataupun disfungsi uteroplasenta setelah usia kehamilan 20 minggu. Disfungsi organ maternal yang dimaksud antara lain insufisiensi renal, keterlibatan hepar, komplikasi neurologis, komplikasi hematologis, dan disfungsi uteroplasenta yang ditandai dengan adanya PJT. Saat ini masih terdapat beberapa perbedaan kriteria diagnosis preeklampsia, namun pada pedoman terbaru proteinuria tidak lagi menjadi syarat mutlak penegakan diagnosis. Kategori preeklampsia berdasarkan tingkat keparahannya tidak disarankan dalam klinis karena definisi yang tidak seragam. Namun, terdapat beberapa faktor yang membuat suatu preeklampsia lebih berat dan meningkatkan morbiditas dan mortalitas ibu hamil dan janinnya.

2

Pada beberapa penelitian sebelumnya, aspirin dosis rendah terbukti sebagai pencegahan primer yang aman dan efektif untuk preeklampsia, terutama pada kehamilan risiko tinggi. Terapi ini menghambat vasokonstriksi yang diperantarai tromboksan dan mencegah kegagalan transformasi fisiologis arteri spiralis. Penggunaannya tidak berhubungan dengan komplikasi yang signifikan.

3

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

A. Patogenesis preeklampsia dan mekanisme aspirin dalam mencegah preeklampsia Patogenesis preeklampsia berhubungan dengan gangguan plasentasi pada awal kehamilan yang diikuti inflamasi menyeluruh dan kerusakan endotel progresif. Pada kehamilan normal, vili sitotrofoblas menginvasi sepertiga bagian dalam miometrium dan arteri spiralis kehilangan endotel serta sebagian besar serat ototnya. Invasi trofoblas pada arteri spiralis terjadi pada minggu ke-8 hingga minggu ke-16 sampai minggu ke22 kehamilan. Defek plasentasi pada preeklampsia akan mengakibatkan perfusi darah uteroplasenta tidak adekuat dan memiliki resistensi tinggi, sehingga terjadi iskemia yang berujung pada disfungsi endotel serta aktivasi trombosit dan sistem koagulasi. Aspirin dosis rendah dapat menghambat vasokonstriksi yang diperantarai tromboksan dan mencegah gangguan transformasi arteri spiralis, sehingga meminimalisasi perkembangan preeklampsia dan PJT. Aspirin sebagai agen anti-inflamasi, antiangiogenesis, dan antiplatelet diperkirakan dapat mencegah proses inflamasi sistemik dan stres oksidatif pada preeklampsia dengan menjaga keseimbangan prostasiklin dan tromboksan. Target farmakologis utama aspirin adalah enzim siklooksigenase (COX) yang memicu aktivasi trombosit. Ketika terjadi inhibisi produksi prostaglandin H-syntase, aktivitas COX-1 dan sebagian kecil COX-2 akan terinhibisi secara ireversibel. Hal ini akan mencegah vasokonstriksi dan koagulasi abnormal pada plasenta. Aspirin juga mengakibatkan peningkatan produksi faktor pertumbuhan plasenta, penurunan apoptosis, dan perbaikan profil sitokin yang dihasilkan pada lini sel trofoblas.

4

B. Manfaat aspirin untuk mencegah preeklampsia U.S Preventive Services Task Force (USPSTF) menyatakan pentingnya aspirin karena secara efektif mencegah morbiditas dan mortalitas akibat preeklampsia pada wanita berisiko tinggi. Terapi ini mengurangi risiko kejadian preeklampsia hingga 24% serta mengurangi kejadian PJT dan kelahiran prematur terutama pada kelompok berisiko tinggi. Terapi aspirin dapat mengurangi risiko relatif preeklampsia berat hingga 90% dan terbukti bermanfaat pada wanita berisiko sedang. Penurunan risiko ini tidak didapatkan pada preeklampsia yang tidak berat (non-severe). Jumlah wanita yang perlu ditatalaksana untuk mencegah satu kasus preeklampsia (number needed to treat/NNT) tergantung prevalensi kasus. Pada wanita berisiko tinggi dengan prevalensi 20%, hanya diperlukan penatalaksanaan 50 wanita untuk mencegah satu kasus preeklampsia. NNT juga akan berkurang hingga <25 bila risiko preeklampsia makin tinggi. Hal ini menunjukkan pentingnya penggunaan profilaksis aspirin pada wanita berisiko tinggi.

C. Faktor risiko preeklampsia dan indikasi aspirin Risiko preeklampsia meningkat 2-5 kali pada ibu hamil dengan riwayat preeklampsia. Kehamilan pertama dan pasangan baru juga berisiko 1,8 kali lebih besar daripada multipara. Wanita dengan ≥1 faktor risiko tinggi memiliki insidens dan risiko absolut sebesar ≥8% untuk mengalami preeklampsia. Terapi aspirin ditujukan untuk ibu hamil asimptomatik dengan risiko preeklampsia lebih tinggi tanpa riwayat efek samping yang signifikan ataupun kontraindikasi terapi. Terapi ini harus diberikan pada wanita dengan satu atau lebih faktor risiko tinggi; disarankan untuk wanita dengan beberapa faktor risiko sedang.

5

Resiko tinggi Riwayat kehamilan dengan preeklampsia sebelumnya terutama yang disertai dengan komplikasi Kehamilan multifetus Hipertensi kronik Penyakit ginjal Diabetes melitus tipe 1 atau 2 Kelainan autoimun seperti lupus eritematosus sistemik, sindroma antifosfolipid Resiko sedang Primiparitas Obesitas (Indeks Massa Tubuh >30 kg/m2) Riwayat preeklampsia dalam keluarga (ibu atau saudara perempuan) Karakteristik sosiodemografi (ras Afrika Amerika, status sosioekonomi rendah) Usia ≥35 tahun Faktor riwayat pribadi (melahirkan bayi dengan BBL rendah, atau kecil masa kehamilan, interval kehamilan >10 tahun, riwayat kelainan saat kehamilan ) Resiko rendah Riwayat melahirkan tanpa komplikasi

D. Saat pemberian profilaksis aspirin Saat ini belum ada tolak ukur ideal kapan terapi aspirin dapat dimulai. WHO menyarankan pemberian aspirin setidaknya dimulai dari usia kehamilan 12 hingga 20 minggu. Pemberian aspirin sebelum kehamilan 20 minggu berhubungan dengan penurunan signifikan risiko kematian neonatus dan bayi USPSTF merekomendasikan penggunaan aspirin dimulai pada usia kehamilan 12 hingga 28 minggu. Banyak studi lain memilih untuk memulai terapi aspirin setelah trimester pertama (12 minggu) dan sebelum usia kehamilan 16 minggu. International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP) juga menyarankan terapi aspirin dimulai sebelum usia kehamilan 16 minggu dan sebaiknya dikonsumsi pada malam hari. Di Indonesia, rekomendasi saat ini menyarankan penggunaan untuk mencegah preeklampsia sebaiknya dimulai sebelum usia kehamilan 20 minggu. Terapi aspirin yang dimulai sebelum kehamilan 16 minggu berhubungan dengan penurunan kejadian preeklampsia, preeklampsia dengan 6

fitur berat, PJT, kelahiran prematur, BBL rendah, dan kematian prenatal. Selain itu, terjadi penurunan signifikan risiko preeklampsia, preeklampsia dengan fitur berat, preeklampsia sebelum kehamilan 37 minggu, insidens PJT, dan kematian perinatal. Berat badan lahir bayi yang lebih tinggi juga didapatkan pada wanita yang mengonsumsi aspirin sebelum 16 minggu kehamilan. Saat 16 minggu dipilih karena sesuai dengan saat implantasi plasenta dan transformasi arteri spiralis uterina; efek menguntungkan aspirin diperkirakan terkait dengan perbaikan transformasi ini. Penggunaan aspirin setelah usia kehamilan 16 minggu tidak menurunkan risiko PJT ataupun insidens preeklampsia secara signifikan. Beberapa studi tidak mendapatkan perbedaan manfaat aspirin sebelum ataupun setelah usia kehamilan 16 minggu; tidak didapatkan perbedaan kejadian preeklampsia, kelahiran prematur, kematian perinatal, ataupun kelahiran secara seksio sesarea. Saat penghentian terapi masih bervariasi, berkisar antara dua minggu sebelum perkiraan saat kelahiran hingga saat persalinan. Saat ini ISSHP menyatakan bahwa terapi dapat dilanjutkan hingga persalinan. Penghentian terencana atau penggunaan hingga persalinan tidak berhubungan dengan hasil ataupun risiko komplikasi, sehingga penggunaan aspirin disarankan dilanjutkan hingga kelahiran. Studi lain menyarankan penggunaannya hingga usia kehamilan 36 minggu saja untuk menghindari kemungkinan adanya efek merugikan pada neonatus, mengingat keuntungan terapi telah dicapai pada usia kehamilan ini. Manfaat terapi akan maksimal ketika aspirin dikonsumsi menjelang tidur karena berhubungan dengan penurunan signifikan tekanan darah sistolik dan diastolik selama kehamilan. Penggunaan ini aman untuk wanita berisiko tinggi.

7

BAB III PEMBAHASAN A. Pendahuluan Preeklampsia (PE) dan Fetal Growth Restriction (FGR) adalah penyebab penting kematian perinatal dan cacat pada bayi yang selamat. PE menyebabkan > 70.000 kematian ibu setiap tahun di sekitar dunia. Selain itu, PE terkait dengan peningkatan risiko jangka panjang untuk perkembangan penyakit kardiovaskular pada ibu dan bayinya. Beberapa penelitian meneliti kemungkinan penggunaan profilaksis dosis rendah aspirin pada wanita berisiko tinggi yang berkembang menjadi PE bisa mengurangi prevalensi penyakit. Meta-analisis secara acak percobaan terkontrol (RCT) aspirin vs. plasebo atau tidak ada perawatan menunjukkan bahwa prevalensi PE dan FGR bisa dikurangi dengan aspirin dimulai pada usia kehamilan 16 minggu dan efeknya paling banyak pada PE berat yang mengarah ke persalinan di usia kehamilan <34 minggu; aspirin dimulai pada >16 minggu tidak berpengaruh signifikan terhadap prevalensi PE berat atau FGR. Beberapa organsisasi kedokteran sekarang merekomendasikan bahwa wanita yang diidentifikasi berisiko tinggi terkena PE harus menerima aspirin dosis rendah mulai dari usia kehamilan <16 minggu. Dosis aspirin yang dianjurkan bervariasi antara 60-150 mg setiap hari namun dosis optimal tetap tidak jelas. Studi observasional menunjukkan bahwa 60-80 mg tidak memadai pada beberapa wanita dan 100-160 mg mungkin diperlukan untuk mengoptimalkan pencegahan PE. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi respon dosis aspirin untuk pencegahan PE dan FGR.

B. Metode dan Material

Kami melakukan tinjauan sistematis dan meta-analisis RCT yang mengevaluasi dampak aspirin selama kehamilan. Percobaan yang relevan diidentifikasi melalui asearch dari Embase, MEDLINE, Cochrane Central Register of Controlled Trials, dan database Web of Science termasuk studi yang dilaporkan dari Januari 1985 sampai Desember 2015. Kami menggunakan kombinasi kata kunci dan judul Subjek Medis: "aspirin "" Antiplatelet, "" asam asetilsalisilat, "" ASA, "" komplikasi kehamilan, "" kehamilan, "" preeklampsia, "" preeklampsia, "" 8

hipertensi, "" tekanan darah, "" eklampsia, "" PIH, " dan "toksemia." Tidak ada batasan bahasa yang diberlakukan. Peninjau pertama memilih semua kutipan yang memerlukan evaluasi rinci. Dua pengulas independen memilih abstrak dan kutipan yang relevan untuk evaluasi lengkap. Referensi dari tinjauan sistematis lainnya juga mencari studi tambahan. Jika data yang hilang dalam artikel yang relevan, penulis terkait dan / atau utama dihubungi untuk mendapatkan informasi tambahan (hasil dan data berlapis sesuai usia gestasi saat pengacakan). Kualitas tinjauan ini telah divalidasi dengan item pelaporan pilihan untuk tinjauan sistematis dan alat metaanalyses. Percobaan yang melibatkan ibu hamil diacak baik aspirin dengan atau tanpa dipyridamole atau plasebo atau tidak ada pengobatan yang disertakan. Studi menggunakan perawatan lain, desain penelitian lainnya, dengan menggunakan populasi yang sama, atau data yang relevan tidak dapat diekstraksi tidak termasuk. Studi dikelompokkan berdasarkan usia gestasi pada saat masuk berdasarkan publikasi sebelumnya (<16 vs> usia gestasi 16 minggu). Kualitas penelitian dievaluasi dengan menggunakan kriteria buku pegangan Cochrane untuk menilai risiko bias dan analisis sensitivitas dilakukan untuk mengevaluasi efek yang tidak termasuk: (1) studi dengan risiko bias tinggi; (2) penelitian dengan risiko rendah PE (<7% prevalensi pada kelompok kontrol); dan (3) mengecualikan penelitian menggunakan dipyridamole. Hasil yang menarik termasuk PE, biasanya didefinisikan sebagai tekanan darah sistolik 140 mmHg atau tekanan darah diastolik >90 mmHg yang terjadi> gestasi 20 minggu yang dikombinasikan dengan proteinuria, didefinisikan sebagai ekskresi urin >300 mg protein dalam spesimen urin 24 jam. atau >1+ protein pada dipstick. Hasil sekunder meliputi PE berat (definisi apapun) dan FGR, yang didefinisikan sebagai berat lahir <10th atau
sebesar 100% mengindikasikan bahwa dosis aspirin bisa jelaskan seluruh variabilitas antara studi. Publikasi bias dievaluasi menggunakan plot corong dan simetri menggunakan Uji Egger, yang nilai P <.1 adalah dianggap asimetris Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan Software Review Manager 5.0.25 (Nordic Cochrane Center, Cochrane Kolaborasi, Kopenhagen, Denmark), Stata rilis 14.0 (StataCorp, College Station, TX), dan perangkat lunak SAS 9.2 (SAS Institute Inc, Cary, NC).

C. Hasil

Pencarian literatur mengidentifikasi 6838 potensi kutipan termasuk 53 studi yang memenuhi kriteria inklusi. Data stratifikasi menurut usia gestasi tersedia untuk 45 penelitian yang melibatkan 20.909 peserta.

Aspirin yang diberikan pada kehamilan <16 minggu

Data untuk 5130 peserta yang diacak pada usia kehamilan <16 minggu tersedia dari 21 penelitian. Dosis aspirin bervariasi antara 50-150 mg setiap hari, termasuk 2 studi yang menggabungkan 300 mg dipyridamole dengan aspirin. Dalam 7 RCT, plasebo tidak digunakan dan peserta yang dialokasikan ke kelompok kontrol tidak mendapat perawatan. Aspirin dikaitkan dengan penurunan yang signifikan dalam prevalensi PE, PE berat, dan FGR dengan hubungan respon dosis yang signifikan. Sebagai analisis sekunder, kami membandingkan 2 dosis yang paling banyak dipelajari (60 mg setiap hari: 4 RCT, n ¼ 3326; dan 100 mg setiap hari: 7 RCTs, n ¼ 985); Aspirin 100 mg vs 60 mg secara signifikan lebih efektif dalam mengurangi PE (RR, 0,48; interval kepercayaan 95% [CI], 0,31e0,74 vs RR, 0,93; 95% CI, 0,75e1.15; P <.001) ; PE berat (RR, 0,24; 95% CI, 0,09e0.65 vs RR, 0,96; 95% CI, 0,71e1,28; P ¼.002), dan FGR (RR, 0,45; 95% CI, 0,28e0.71 vs RR, 0,78; 95% CI, 0,53e1.16; P ¼.006). Analisis sensitivitas menunjukkan adanya hubungan dosis-respons serupa dengan aspirin yang dimulai pada usia kehamilan <16 minggu untuk pencegahan PE dalam studi berkualitas tinggi (15 studi, R2, 100%; P ¼.004), namun hubungannya sedikit signifikan pada subkelompok dari penelitian yang tidak menggunakan dipyridamole (16 penelitian, R2, 41%; P ¼, 06) dan subkelompok penelitian yang mencakup populasi berisiko tinggi (didefinisikan sebagai tingkat PE> 7% pada kelompok kontrol; 17 penelitian , R2, 36%; P ¼,06). Jumlah 10

penelitian yang mengacak wanita dengan risiko rendah PE terlalu rendah untuk mengevaluasi efek dosis-respons.

11

Aspirin diberikan pada usia kehamilan >16 minggu

Data untuk 15.779 peserta yang diacak pada usia gestasi >16 minggu tersedia dari 27 penelitian. Dosis aspirin bervariasi antara 50-150 mg per hari. Dalam 2 RCT, plasebo tidak digunakan dan peserta yang dialokasikan ke kelompok kontrol tidak mendapat perawatan. Aspirin yang dimulai pada> 16 minggu dikaitkan dengan penurunan prevalensi PE yang signifikan, namun tidak ada hubungan dosis respons dan tidak ada pengaruh yang signifikan terhadap prevalensi PE berat atau FGR. Analisis plot corong menunjukkan kemungkinan bias publikasi karena penelitian kecil tanpa efek menguntungkan hilang. Lebih jauh lagi, tes Egger

12

menyarankan asimetri plot corong: aspirin <16 Minggu: P value ¼ .091; aspirin >16 Minggu: P value ¼ .007.

D. Diskusi

Temuan Utama

Meta-analisis ini menunjukkan bahwa efek menguntungkan aspirin profilaksis untuk pencegahan PE, PE berat, dan FGR bergantung pada onset pengobatan pada usia gestasi <16 minggu dan

efek respon dosis. Bukti aktual menunjukkan bahwa aspirin 60 mg yang

diprakarsai setiap saat selama kehamilan tidak berdampak pada risiko PE, PE berat, dan FGR.

13

Mekanisme yang tepat dimana aspirin untuk mencegah PE dan FGR tetap tidak jelas. Namun, temuan bahwa terapi hanya efektif bila pengobatan dimulai pada <16 minggu yang kompatibel dengan pengetahuan yang pasti PE berat, PE prematur, dan FGR berhubungan dengan plasentasi yang terganggu; Pada kehamilan normal, transformasi fisiologis arteri spiral rahim selesai pada usia gestasi 16-18 minggu. Kami berhipotesis bahwa aspirin dimulai <16 minggu dapat mengurangi gangguan plasuasi yang mendalam pada wanita berisiko tinggi mengalami plasentasi yang buruk dan oleh karena itu mengurangi bentuk PE dan FGR yang dini dan parah. Namun, beberapa penelitian mengevaluasi dampak aspirin yang dimulai pada awal kehamilan pada plasentasi. Di sisi lain, istilah dan PE ringan kemungkinan merupakan konsekuensi dari proses patologis lain yang juga dapat menyebabkan sindrom ibu. Pendekatan optimal untuk prediksi dan pencegahan bentuk prematur dan parah PE cenderung berbeda dari pada istilah dan bentuk penyakit ringan. Sedangkan untuk kebutuhan dosis minimum aspirin, penelitian observasional sebelumnya melaporkan bahwa pada proporsi wanita yang tinggi, dosis <100 mg / d tidak cukup untuk mempengaruhi fungsi trombosit atau mengurangi PE. Dampak klinis dari temuan tersebut penting karena riwayat dan karakteristik ibu, status gizi ibu, serta beberapa tanda ultrasound dan biokimia dapat mengidentifikasi wanita yang akan mengembangkan PE, PE berat, early-onset PE, dan FGR sebelum gejala pertama, dan pada awal trimester pertama kehamilan. Skrining gabungan oleh faktor ibu, indeks pulsatilitas arteri uterine, tekanan arterial rata-rata, dan faktor pertumbuhan plasenta pada trimester pertama telah dikaitkan dengan tingkat deteksi 75% PE preterm dan 47% PE pada tingkat positif palsu 10% . Bukti pembuktian ini menunjukkan bahwa PE prematur dan FGR dapat diprediksi pada awal kehamilan dan mencegah dosis minimal aspirin dimulai juga pada awal kehamilan.

Perbandingan dengan studi sebelumnya

Temuan bahwa aspirin dosis rendah dimulai pada wanita hamil dengan usia kehamilan <16 minggu pada wanita berisiko tinggi mengurangi prevalensi PE dan FGR sesuai dengan metaanalisis sebelumnya. Demikian pula, temuan bahwa efektivitas aspirin tidak hanya bergantung pada usia gestasi pada saat inisiasi pengobatan tetapi juga pada dosis obat didukung oleh hasil meta-analisis sebelumnya, dari Cochrane Database, yang melaporkan lebih banyak pengurangan risiko PE dengan penggunaan aspirin >75 mg / d (17 percobaan; N = 3061; RR, 0,64; 95% CI, 0,51-0.80) atau kombinasi aspirin> 75 mg / hari dan dipyridamole ( 5 percobaan; N =506; RR, 0,30; 95% CI, 0,15-0.60) dibandingkan dengan aspirin <75 mg / d (21 percobaan; 14

N = 26,984; RR, 0,88; 95% CI, 0,81-0,95). Meta-analisis lain (13 percobaan; N = 13,234) melaporkan bahwa efek aspirin untuk pencegahan FGR lebih besar saat pengobatan dimulai pada usia kehamilan <16 minggu dan dosisnya 100-150 mg / d daripada 50-80 mg / d.

Hambatan

Keterbatasan utama metaanalisis ini adalah tidak adanya RCT besar yang merekrut semua peserta pada awal kehamilan dan lebih spesifik lagi
E. Kesimpulan

Hasil analisis meta ini menyarankan bahwa pada wanita berisiko tinggi efeknya aspirin untuk pencegahan PE, parah PE, dan FGR bergantung pada dosis dan usia kehamilan saat diinisiasi yaitu <16 minggu.

15

BAB IV DAFTAR PUSTAKA American College of Obstetricians and Gynecologists. Hypertension in pregnancy. Washington, DC: American College of Obstetricians and Gynecologists; 2014. Roberge S, Villa P, Nicolaides K, Giguere Y, Vainio M. Early administration of low dose aspirin for the prevention of preterm and term preeclampsia: A systematic review and metaanalysis. Fetal Diagn Ther. 2012;31:141–6. Bujold E, Roberge S, Lacasse Y, Bureau M, Audibert F. Prevention of preeclampsia and intrauterine growth restriction with aspirin started in early pregnancy a metaanalysis. Obstet Gynecol. 2010;116(2):402–14. Opitasari C, Andayasari L. Parity, education level and risk for (pre-) eclampsia in selected hospitals in Jakarta. Health Sci Indones. 2014;5(1):35–9. World Health Organization. Recommendations for prevention and treatment of pre-eclampsia and eclampsia. Geneva: World Health Organization; 2011. Bujold E, Roberge S, Nicolaides K. Low-dose aspirin for prevention of adverse outcomes related to abnormal placentation. Prenat Diagn. 2014;34:642–8. Roberge S, Giguere Y, Villa P, Nicolaides K, Vainio M, Forest JC, et al. Early administration of low-dose aspirin for the prevention of severe and mild preeclampsia: A systematic review and meta-analysis. Am J Perinatol. 2012;29:551–6. doi: 10.1055/s-00321310527. Roberge S, Nicolaides K, Demers S, Villa P, Bujold E. Prevention of perinatal death and adverse perinatal outcome using low-dose aspirin: A meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2013;41:491–9.

16