3_zascitne Skupine

Zaščitne skupine • uvod • ortogonalni seti • zaščita amino skupine • zaščita karboksilne skupine • zaščita hidroksilne skupine

Zaščitne skupine

Idealna zaščitna skupina ima naslednje lastnosti: 1. Je poceni in lahko dostopna. 2. Uvede se jo na lahek in enostaven način. 3. Mogoče jo je enostavno okarakterizirati, izogniti se moramo nastanku novih stereogenih centrov. 4. Je stabilna v čim širšem spektru reakcijskih in izolacijskih pogojev. 5. Je stabilna v čim širšem spektru separacijskih tehnik (npr. kromatografskih). 6. Odstraniti jo je mogoče selektivno in učinkovito pod visoko specifičnimi pogoji. 7. Stranski produkti, ki nastanejo ob odstranitvi zaščitne skupine, se enostavno odstranijo.

Vsaka zaščitna skupina podaljša sintezo vsaj za dve stopnji!!

1

Koncept ortogonalnih setov 1. Zaščitne skupine, ki jih odstranimo z bazično solvolizo • Estri, tioestri in amidi. Odstranitev v različnih pogojih. • Acetate in benzoate cepimo že s K2CO3 ali NH3 v MeOH (elektronski/sterični vplivi: trifluoracetati reagirajo hitreje, pivaloati ne). • Amidi zahtevajo ostre pogoje (razen trifluoracetamidov). • Odstranitev ftalimidov s hirdazinom ni prava solvoliza:

2. Zaščitne skupine, ki jih odstranimo s kislinami 2.1. Heterolitični razcep C-O vezi v tert. alkilnih ali benzilnih etrih, estrih, ali uretanih poteka preko karbokationa, stabiliziranega z induktivnim ali resonančnim efektom:

2.2. O,O-acetali. Poleg protične ali Lewisove kisline je potreben še nukleofil (voda):

2

3. Zaščitne skupine, ki jih odstranimo s katalizo s težkimi kovinami S,S-acetali so stabilni pri uporabi protičnih kislin. Cepimo jih s pomočjo katalizatorjev težkih kovin (Ag(I), Hg(II)):

4. S fluoridom inducirana cepitev vezi Si-O in Si-C Sililni etri so eden najpomembnejših ortogonalnih setov. Cepimo jih lahko v kislem ali alkalnem. Najpomembnejša cepitev s fluoridom je posledica velike termodinamske afinitete Si za F (terc-buti dimetilsililni eter - TBDMS):

Trialkilsililna zaščita karboksilnih kislin in aminov je redka zaradi nestabilnosti. Zato uporabljamo v ta namen Si zaščitne skupine, ki se odstranijo z β-eliminacijo (TMSE):

3

5. Zaščitne skupine, ki jih cepimo z reduktivno eliminacijo s cinkom Reduktivna β-eliminacija 2,2,2-trikloroetilnih estrov z Zn/AcOH. Na enak način odstranimo 2,2,2-trikloroetoksimetilne etre ali 2,2,2-trikloroetoksikarbonil amine:

6. Zaščitne skupine, ki jih cepimo z reakcijo β-eliminacije Odstranitev 9-fluorenilmetoksikarbonilne (Fmoc) skupine poteče v prisotnosti šibke baze (dietilamin, piperidin, morfolin). Precej v uporabi pri sintezi peptidov in glikopeptidov. Uporaba omejena zaradi občutljivosti na baze.

4

7. Zaščitne skupine, ki jih cepimo s hidrogenolizo Odlična metoda za cepitev benzilnih estrov, etrov, karbamatov in aminov. Uporabimo H2 v prisotnosti katalizatorja (npr. Pd, Pd, Ni). Vir vodika je lahko tudi cikloheksadien, cikloheksen ali amonijev format (“catalytic transfer hydrogenation”).

H N

O

H2/Pd/C R

O

+

R-NH2

H N

HO

R

+

O CO2

Ostali ortogonalni seti se redkeje uporabljajo: 8. Zaščitne skupine, ki jih cepimo z oksidacijo 9. Zaščitne skupine, ki jih cepimo z Li ali Na v tekočem NH3 10. Zaščitne skupine, ki jim nukleofilno cepimo C-O vez Cepitev metilnih in etilnih estrov z jodidi, kloridi, cianidi ali tiofenolom.

11. Alilne zaščitne skupine 12. Fotolabilne zaščitne skupine

5

Zaščita amino skupine 1. Karbamati benzil karbamati (Z), terc-butiloksikarbonil karbamati (Boc), 9-fluorenil metoksikarbonil karbamati (Fmoc), 2-(Trimetilsilil)etoksikarbonil karbamati (Teoc) 2. Amidi in imidi trifluoracetamidi, ftalimidi 3. Amini benzilamini (Bn), tritilamini (Tr) 4. Sulfonamidi fenilsulfonamidi, tozilamidi (Ts) 5. Sulfenamidi o-nitrofenilsulfenamid (Nps)

Uporaba zaščitnih skupin za začasno blokiranje ali aktiviranje določenih položajev 1. Blokiranje

6

2. Aktiviranje

7

Sinteza penicilina

8