3. Hemostasis.pdf

HEMOSTASIS Tri Setyawati Dept Of Biochemistry Tadulako University

DEFINISI

Hemostasis : Proses penghentian perdarahan akibat putusnya/robeknya pembuluh darah 



Trombosis terjadi ketika endotelium yang melapisi pembuluh darah rusak atau hilang



Komponen yang telibat : - Sel endotel pembuluh darah - Platelet (trombosit) - Cascade koagulasi





TAHAP HEMOSTASIS PRIMER Pembentukan agregasi trombosit TAHAP HEMOSTASIS SEKUNDER Pembentukan fibrin

Fase Hemostasis: 1. Konstriksi pembuluh darah yang terluka untuk menghentikan aliran darah (di sebelah distal luka) 2. Pembentukan jendalan (agregat)trombosit pada tempat luka. trombosit mengikat kolagen pada tempat pembuluh darah yg luka, diaktifkan oleh trombin yang terbentuk pada saat koagulasi atau oleh ADP yg dilepaskan oleh trombosit lain

Setelah di aktifkan, trombosit berubah bentuk Dg adanya fibrinogen, trombosit melakukan penjendalan membentuk sumbat hemostasis atau trombus(trombosis) 3. Pembentukan jala fibrin atau bekuan yang terikat dengan jendalan trombosit shg terbentuk sumbat hemostasik atau trombus yang lebih stabil 4. Pelarutan partial/total jendalan hemostatik /trombus oleh plasmin

BV Injury Tissue Factor

Neural

Blood Vessel

Platelet

Coagulation

Constriction

Activation Primary hemostatic plug

Activation

Reduced

Plt-Fusion

Blood flow

Thromibn, Fibrin

Stable Hemostatic Plug

PEMBULUH DARAH Endotel mengandung : 1. Nitric Oxide 2. Endotelin 3. Weibel-Palade berisi : - Faktor von Willebrand (vW) - Antigen vW - P-selektin 4. Integrin 5. Trombomodulin

Bila endotel rusak : 1. Endotel mengeluarkan endotelin untuk : - vasokontriksi - endotelin bersama trombin mengiduksi endotel mengeluarkan substansi adesi ; integrin dan selektin - Endotelin menarik leukosit dan trombosit ke daerah pembuluh darah yang rusak

Sel endotel bisa rusak terkelupas bila :  Asidosis  Hipoksia  Terpapar endotoksin  Terpapar komplek antigen antibodi sirkulasi

Langkah I & II

Langkah ke III & IV

Tipe Trombi 1. Trombus putih terdiri dari platelet & fibrin sedikit eritrosit terbentuk pada dinding pembuluh darah yg ab normal/luka, terutama pada daerah arteri (aliran darah cepat) 

2. Trombus merah terdiri dari terutama sel darah merah & fibrin (pada vena - aliran darah statis) dengan/tanpa luka vaskular 3. deposit fibrin pada pembuluh darah kapiler

Lintasan Koagulasi Darah

Jalur Koagulasi Darah

Faktor-faktor Koagulasi Darah

Fungsi Protein yg terlibat dalam Koagulasi darah

darah

Ikatan faktor Va,Xa, Ca & protrombin pd membran plasma

Protrombin

Fibrinogen

Crosslink molekul fibrin oleh faktor XIIIa

Aktivasi plasminogen

Skema kerja SK,t-PA, urokinase, plasminogen activator inhibitor & ά2antiplasmin

 



Recombinant t-PA & Streptokinase digunakan sbg Clot Busters t-PA dihasilkan oleh tehnologi DNA rekombinan digunakan secara terapetik sbg zat fibrinolitik adl streptokinase (kurang selektif dibanding t-PA dlm mengaktivasi plasminogen dlm fase cair spt plasminogen yg terikat pd jendalan fibrin Jml plasmin yg dihasilkan oleh dosis terapeutik streptokinase may exceed kapasitas α2 antiplasmin yg bersirkulasi menyebabkan fibrinogen spt fibrin utk dipecah dan menyebabkan perdarahan sering encountered selama terapi fibrinolitik

Karena selektivitasnya utk mendegradasi fibrin, ada consideable terapeutic interest dlm penggunaan t-PA utk merestore patency arteri koronaria yg menyebabkan trombosis  Jika diberikan cukup awal, seblm kerusakan irrev otot jantng terjadi ( sekitar 6 jam setelah onset trombosis) , t-PA dpt mengurangi secara signifikan laju mortality dr kerusakan miokardial penyebab trombosis koronary. t-PA lebih efektif dibanding streptokinase pd restoring full patency & juga appears utk menghasilkan dlm slightly better survival rate 

Sifat SK & t-PA sebagai trombolitik

Beberapa gangguan :  cancer & shock : kenaikan kadar plasminogen aktivator  Aktivitas antipplasmin contributed oleh α1 antitripsin dan α2 antiplasmin dpt diganggu dlm peny cirrhosis.  Krn produk bakteri ttt( streptokinase) mampu mengaktivasi plasminogen , dpt merespon selama difusi hemorrhage yg kadang-kadang dijumpai pd pasien dg infeksi bakteri disseminated. 

     

Aktivasi platelet melibatkan pacuan jalur polifosfoinositida

platelet sec normal bersirkulasi dlm btk unstimulated diskshaped Selama hemostasis /trombosis menjadi aktif & membantu membentuk plug hemostatic/trombi Langkah-langkah yg terlibat 1. adesi thd kolagen yg terexpose dlm pembuluh darah 2. melepaskan isi granulnya 3. agregasi



 



Platelet adhere thd kolagen melalui reseptor spesifik pd permukaan platelet, termasuk komplek glikoprotein (GPIa-IIa (α2β1integrin)dlm suatu reaksi yg melibatkan faktor von Willebrand (suatu glikoprotein yg disekresi oleh sel endotelial ke dlm plasma, yg menstabilkan faktor VIII & terikat pd kolagen & subendotelium) Platelet terikat pada faktor von Willebrand melalui komplek glikoprotein (GPIb-V-IX) pada permukaan platelet, interaksi ini kusus penting dlm platelet adherence pd subendotelium pd keadaan high shear stresyg terjadi pada pembuluh kecil & arteri stenosa

Platelet adherent thd kolagen berubah bentuk & spread out pd subendotelium .  Mengeluarkan isi granul simpanannya, sekresinya juga dipacu oleh trombin  Trombin :  - dibentuk dr kaskade koagulasi, aktivator platelet plg kuat & mengawali aktivasi platelet dg berinteraksi dg reseptornya pd membran plasma. ( signaling transmembran, mrpk messenger kimia diluar sel membentuk molekul efektor di dlm sel)  trombin bekerja sbg messenger kimia external (stimulus atau agonis) 



 

Interaksi trombin dg reseptornya memacu aktivitas fosfolipase Cβ intraseluler ( enzim yg menghidrolisis fosfolipid membran fosfatidil inositol 4,5-bifosfat (PIP2, polifosfoinositida) membentuk 2 molekul efektor internal ( 1,2 diasilgliserol & 1,4,5-inositol trifosfat Hidrolisis PIP2 juga melibatkan kerja beberapa hormon & obat Diasilgliserol memacu protein kinase C yg memfosforilasi protein pleckstrin . -----menghasilkan agregasi & melepaskan isi granula simpanan. ADP dikeluarkan dr dense granules juga dpt mengaktivasi platelet --- agregasi platelet tambahan

IP3 menyebabkaqn pelepasan Ca ++ ke dlm sitosol terutama dr sistem derantai ringan kinase, ---fosforilasi rantai ringan miosin nse tubular yg kmd berinteraksi dg calmodulin & miosin  Rantai tsb kmd berinteraksi dg aktin, menyebabkan perub btk platelet.  Aktivasi fosfolipase A2 platelet yg diinduksi kolagen melalui kenaikan kadar Ca++ sitosolik ---membebaskan asam arakidonat dr fosfolipid platelet---pembentukan tromboksan A2 ---- activasi fosfolipase C , memacu agregasi platelet 



Platelet yg diaktivasi , disamping membentuk agregasi platelet ,diperlukan melalui newly expressed anionik fosfolipid pd permukaan membran, utk acceleration aktivasi faktor X dan II dlm cascade koagulasi

Dr semua bhn pengagregasi ( trombin, kolagen, ADP, dll sbg faktor aktivasi platelet, modifikasi permukaan platelet shg fibrinogen dpt berikatan pd glikoprotein komplek, GPIIbIIIa (~αIIb β3  integrin pd aktivasim permukaan platelet. 



Molekul fibrinogen divalen kmd link adjacent platelet yg diaktivasi satu dg yl , membentuk agregat pletelet. Beberapa zat (epinefrin, serotonin, vasopresin, berefek sinergis dg zat pengagregat yl

Aktivasi platelet

Molekul-molekul yang disintesis oleh sel endotelial Sel endotelial dlm ddg pembuluh darah berkontribusi thd pengaturan hemostasis & trombosis  - prostasiklin (PGI2) :  *inhibitor kuat agregasi pletelet kerja nya  berlawanan dg tromboksan A2 * memacu aktivitas adenilil siklase pd permukaan membran platelet -- cAMP intraplatelet meningkat melawan kenaikan kadar Ca++ intraseluler yg dihasilkan oleh IP3 & dg dmk menghambat aktivasi platelet  

Peran lain sel endotelial : regulasi trombosis  - posess ADP ase yg menghidrolisis ADP --- opposes efek agregasinya pd platelet  - sintesis heparan sulfat (antikoagulan )  - sintesis plasminogen activator yg membantu melarutkan trombi 

Mol 2 yg disintesis oleh sel endotelial yg berperan dlm pengaturan trombosis & fibrinolisis

 



Obat anti platelet (aspirin = asam asetilsalisilat ) - mengasetilasi sec irrev  menghambat sistem cyclooxigenase platelet yg terlibat dlm pembentukan thromboxane A2 (agregator kuat platelet & vasokonstriktor - Platelet sangat sensitif thd aspirin 30 mg/hari ( 325 mg/tab) menghilangkan sec efektif sintesis thromboxane A2

- Menghambat produksi prostasiklin (PGI2= vasodilator, agregasi platelet)oleh sel endotelial

 

   

Membentuk siklooksigenase dlm bbrp jam - keseimbangan thromboxane A2 & prostasiklin bergeser ke arah yg berlawanan dg agregasi platelet

Indikasi pengobatan aspirin: - management angina - infark miokard - pencegahan stroke & kematian pd pasien dg serangan ischemic cerebral



Test lab utk trombolisis & Koagulasi

* test fungsi platelet  1. hitung platelet  2. waktu perdarahan  * test jalur intrinsic  3. activated partial thromboplastin time (aPTT)  utk memonitor terapi heparin  * test jalur extrinsic  4. prothrombin time (PT)  mengukur effectiveness antikoagulan oral ( warfarin) 

   

5. thrombin time (TT) 6. concentrantion of Fibrinogen 7. Stabilitas jendalan fibrin 8. produk degradasi fibrin

Polimerisasi Monomer Fibrin