28-11 Ataxias Her Edit Arias Y Dec

Francisco A Martínez García S. Neurología H.U.V de La Arrixaca Murcia, 28 de noviembre de 2006

ATAXIAS HEREDITARIAS. DEGENERACIONES ESPINOCEREBELOSAS Concepto Grupo heterogéneo de síndromes. Hereditarios. Características fundamentales: Ataxia cerebelosa progresiva de lenta evolución (ocasionalmente episódica). Degeneración cerebelosa y espinal (primaria, a excepción de las enfermedades en las que es secundaria a errores innatos del metabolismo). Clasificación Síndromes de ataxia relacionados con errores innatos del metabolismo: aminoacidurias, enfermedades lisosomales, enfermedades mitocondriales... Ataxias congénitas: síndrome de Joubert, síndrome de Gillespie... Ataxia cerebelosa de inicio precoz = EOCA (early onset cerebellar ataxia). (< 20 años): Ataxia de Friedreich. Síndromes diferentes de la ataxia de Friedreich: ataxia telangiectasia, ataxia con déficit selectivo de vitamina E, ataxia cerebelosa con hipogonadismo, ataxia cerebelosa con mioclonus, ataxia recesiva con apraxia de los movimientos oculares...  Ataxias episódicas: tipo1, tipo 2… Ataxia cerebelosa con herencia autosómica dominante = ADCA (autosomal dominant cerebellar ataxia): ADCA-I. Con síndrome cerebeloso-plus (ataxia, extrapiramidalismo, piramidalismo, demencia, oftalmoplejía, atrofia óptica, polineuropatía, convulsiones...). ADCA-II. Ídem a la anterior + retinitis pigmentaria. ADCA-III. Ataxia cerebelosa pura. Ataxias cerebelosas de inicio tardío idiopáticas (ILOCA) . Ésta es una simplificación de la clasificación clínico-genética de Harding . Es éste un tema muy extenso, con numerosos cuadros y síndromes heterogéneos. Cada vez se va avanzando más en genética y se descubren nuevas mutaciones que permiten filiar mejor las ataxias y hacen que la clasificación se vaya haciendo más amplia y compleja. Actualmente, por tanto, la clasificación de las heredoataxias se basa en criterios clínicos y genéticos. Así mismo, el estudio de un paciente con ataxia hereditaria es bastante difícil, incluso para los neurólogos. Serán necesarias unas minuciosas anamnesis y exploración física, tanto neurológica como sistémica. Entre las exploraciones complementarias, además de estudio analítico amplio, no deben faltar pruebas de neuroimagen (TAC o, mejor, RM), 1

EMG/ENG y potenciales evocados somatosensoriales, auditivos y visuales. También conviene hacer examen cardiológico y oftalmológico. Con todo esto podremos definir el fenotipo y entonces, según la sospecha clínica, habrá que solicitar el correspondiente estudio genético (en leucocitos). La mayoría de ataxias hereditarias de inicio temprano son AR. Y la mayoría de ataxias hereditarias de inicio tardío son AD. Aquí comentaremos muy brevemente algunos de los cuadros más conocidos y nos centraremos en la ataxia de Friedreich, por ser el más frecuente y por tratarse de la ataxia espinocerebelosa por excelencia, una enfermedad neurológica clásica que todos los médicos deben conocer. ATAXIAS CONGÉNITAS Son raras. La mayoría son AR. Ya están presentes desde el nacimiento. Debidas a alteraciones del desarrollo del cerebelo y del tronco cerebral. Manifestaciones clínicas más frecuentes: ataxia, oligofrenia, retraso motor y nistagmus. En este grupo, mencionamos dos síndromes específicos: el de Joubert y el de Gillespie. Síndrome de Joubert: ataxia, retraso mental, movimientos oculares anómalos y episodios de hiperpnea.

Síndrome de Gillespie: ataxia, retraso mental y aniridia parcial. ATAXIA CEREBELOSA DE INICIO PRECOZ (EOCA) Ataxia de Friedreich Introducción La ataxia hereditaria más frecuente. Prevalencia: 4,7/100.000 habitantes. Herencia y etiopatogenia: AR. Expansión del triplete GAA en el gen X25 del cromosoma 9p. En condiciones normales el número de repeticiones del triplete GAA en dicho gen oscila entre 8 y 22. En la enfermedad de Friedreich está aumentado el número de repeticiones (oscila entre 66 y 1700). A mayor número de repeticiones, inicio más temprano y mayor severidad de la enfermedad. El producto de este gen X25 es la proteína mitocondrial frataxina, que en esta enfermedad, por tanto, será anómala. Frataxina

(proteína mitocondrial ubicua, pero más abundante en SN, corazón y páncreas) anómala. Al ser anómala ocasiona una alteración en el transporte mitocondrial del hierro y, en definitiva, una disfunción mitocondrial. Disfunción mitocondrial. Que es más manifiesta en aquellos tejidos donde más abunda la frataxina, que, como hemos visto, son el sistema nervioso, el corazón y el páncreas. (Por esto, en la enfermedad hay, además de las manifestaciones neurológicas, afectación cardiaca y diabetes).

Anatomía patológica Ocurre una degeneración espinocerebelosa. Macroscópicamente también puede apreciarse una atrofia de cerebelo y sobre todo de la médula espinal. Axonopatía y desmielinización: Cordones posteriores Haces espinocerebelosos Vía piramidal Pedúnculos cerebelosos superiores 2

Raíces

posteriores. neuronal: Ganglios raquídeos posteriores Columnas de Clarke Corteza cerebelosa Núcleos dentados del cerebelo Córtex motor Núcleos VIII, X y XII.

Pérdida

Clínica Inestabilidad. Ataxia (por afectación cerebelosa y de la sensibilidad propioceptiva) Estática (o de tronco). Apendicular (o de extremidades). Marcha tabética (por afectación de la propiocepción al degenerarse los cordones posteriores y también las raíces y ganglios raquídeos posteriores). Romberg + (ídem que marcha tabética). Habla escandida (por afectación cerebelosa). Debilidad,

sobre todo de los miembros inferiores (por afectación de la vía piramidal). (por afectación de las raíces y ganglios raquídeos posteriores). Plantares en extensión (por afectación de la vía piramidal). Hipo/apalestesia, sobre todo distal en los miembros inferiores (por afectación de los cordones posteriores y de las raíces y ganglios raquídeos posteriores). Hiporreflexia

La inseguridad de la marcha es la manifestación de inicio habitual y suele ocurrir antes de los 20 años. Cuando la enfermedad está plenamente desarrollada, como hemos visto, el trastorno de la marcha es mixto: cerebeloso y sensitivo. Por eso Charcot denominó a la marcha de estos enfermos marcha tabetocerebelosa. Otras manifestaciones neurológicas menos frecuentes son sordera, vértigo, nistagmo y alteraciones de la deglución. También hay pacientes (hasta un 25%) con enfermedad de Friedreich con cuadro atípico: LOFA (late onset Friedreich’s ataxia), en la que el comienzo ocurre en mayores de 20 años; FARR (Friedreich’s ataxia with retained reflexes), en la que están preservados los reflejos.

Otras manifestaciones clínicas no neurológicas Cifoescoliosis. Ocurre en el 85% de los casos. Puede llegar a condicionar dificultad respiratoria restrictiva. Pies cavos. A veces las alteraciones esqueléticas pueden preceder a los síntomas neurológicos y los pacientes consultan al traumatólogo. Estas alteraciones esqueléticas son más pronunciadas en los pacientes con inicio más precoz (lógicamente, pues les afecta durante la fase de crecimiento). Alteraciones cardiacas. Muy frecuentes. La más característica es la miocardiopatía hipertrófica. Es la principal causa de muerte. ECG: T negativas, hipertrofia del ventrículo izquierdo, arritmias. Ecocardio: hipertrofia ventricular y septal, hipocinesia global Disnea, palpitaciones… No aparecen en las fases iniciales. Por eso siempre se debe pedir ECG y ecocardiografía en pacientes con ataxia de Friedreich, para detectar precozmente las alteraciones cardiacas. Diabetes mellitus: > 10-20%.

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Diagnóstico Clínica: ataxia progresiva inicio < 20 años… ENG: pone de manifiesto la neuronopatía sensitiva. Potenciales evocados: alteración de los potenciales evocados somatosensoriales. Neuroimagen, sobre todo RM: Atrofia medular Atrofia cerebelosa Aumento del IV ventrículo Estudio genético. Evolución y pronóstico Progresiva. Incapacitante. Se precisa silla de ruedas a los 15 años de evolución. La esperanza de vida viene condicionada sobre todo por la miocardiopatía. Tratamiento Por el momento no hay fármaco efectivo. Se han ensayado diversos fármacos, pero sin éxito (como ocurre en la mayoría de enfermedades degenerativas). Parece que la idebenona (un análogo de la coenzima Q10) mejora los parámetros ecocardiográficos, pero no ha demostrado efecto sobre las alteraciones neurológicas.

Actividad física, fisioterapia. Cirugía ortopédica, en casos seleccionados. Tratamiento de la miocardiopatía. Tratamiento de la diabetes mellitus.

Ataxia telangiectasia Estudiada clásicamente con las facomatosis. Es una enfermedad con trastorno de la reparación del ADN. Patológicamente, predomina la atrofia de cerebelo y la médula espinal está relativamente preservada. Los síntomas comienzan en la infancia, antes que en la ataxia de Friedreich. A la edad de 20 años ya necesitan silla de ruedas y la esperanza de vida está reducida. Son típicas las telangiectasias oculares (conjuntiva) y cutáneas. Cursa con ataxia cerebelosa, hipotonía, coreoatetosis, hipotonía, arreflexia, polineuropatía sensitivomotora axonal, apraxia de los movimientos oculares, deterioro cognitivo, signos de progeria, predisposición a las infecciones sinusales y pulmonares. También tienen los enfermos una mayor probabilidad de padecer linfomas o leucemia. En los análisis puede detectarse un aumento de la alfa-fetoproteína y disminución de los niveles de inmunoglobulinas. Ataxia por déficit selectivo de vitamina E También AR, debida a mutaciones del gen que codifica la proteína transferidora de αtocoferol. El cuadro clínico es el de una degeneración espinocerebelosa muy parecida a la ataxia de Friedreich, pero sin afectación cardiaca. Los niveles plasmáticos de vitamina E están disminuidos. El tratamiento con vitamina E para normalizar los niveles plasmáticos puede conseguir cierta mejoría neurológica.

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Esta enfermedad hay que tenerla en cuenta en el diagnóstico diferencial de pacientes con sospecha de ataxia de Friedreich. Así, en pacientes con ataxias espinocerebelosas hay que determinar los niveles plasmáticos de vitamina E. ATAXIAS EPISÓDICAS Incluye varios cuadros. Son canalopatías. Se producen episodios de ataxia que pueden durar desde segundos hasta días. ATAXIAS CEREBELOSAS CON HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE (ADCA) ADCA = autosomal dominant cerebellar ataxia. Es un conjunto heterogéneo de trastornos, con gran variabilidad clínica y solapamiento entre ellos. Es difícil diagnosticar sólo con la clínica y es necesaria la genética. Salvo excepciones, son de inicio tardío, en mayores de 20 años (lo más frecuente en la 3ª y 4ª década de la vida). Las manifestaciones clínicas pueden ir desde un síndrome cerebeloso puro hasta un síndrome cerebeloso asociado a múltiples síntomas y signos neurológicos por afectación de diversas estructuras del SN. Así, según la clínica, Harding estableció la siguiente clasificación, con 3 grupos. ADCA-I. Con síndrome cerebeloso-plus, es decir, además de la ataxia y demás semiología cerebelosa hay manifestaciones por afectación del SN a otros niveles, en distintas y variadas combinaciones: extrapiramidalismo, piramidalismo, demencia, oftalmoplejía, atrofia óptica, polineuropatía, convulsiones, etc. ADCA-II. Ídem ADCA-I + degeneración pigmentaria de la retina. ADCA-III. Síndrome cerebeloso puro. Las manifestaciones clínicas comunes a todas ellas son ataxia y disartria. Anatomía patológica. Hay degeneración cerebelosa, sobre todo de la corteza. En las formas “plus”, además puede observarse degeneración en otras partes del SN: núcleos de la protuberancia, olivas bulbares (OPCA = atrofia olivopontocerebelosa, término clásico) y otros lugares del tronco cerebral, corteza cerebral, ganglios basales, médula espinal (tanto vías como motoneuronas) [no olvidemos que estos cuadros son degeneraciones espinocerebelosas], nervios ópticos, nervios periféricos, etc. Y también en la retina, en ADCA-II.

Se han descrito, y se siguen describiendo, un buen número de genes involucrados en estas enfermedades. El gen que se altera, así como la entidad clínica a la que da lugar dicha alteración, se denomina con las siglas SCA (de spinocerebellar ataxia) seguidas de un número, según el orden de descripción: SCA-1, SCA-2, SCA-3… (= ataxia espinocerebelosa [AEC] 1, AEC 2, AEC 3…). Y las correspondientes proteínas codificadas anómalas ataxina 1, ataxina 2, ataxina 3… En el momento actual se han identificado 28 loci y por tanto la clasificación ya llega a SCA-28. Y aún hay numerosos casos en los que no se ha podido conocer el genotipo, con lo que todavía hay un buen número de loci por descubrir. En la mayoría de variedades de SCA la mutación en el gen correspondiente es una expansión inestable de una secuencia repetitiva, la más frecuente el trinucleótido CAG. Existe correlación entre el número de repeticiones y la edad de inicio y la gravedad de la

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enfermedad: a mayor número de repeticiones, comienzo más temprano y mayor gravedad. Y en estas ataxias puede existir el fenómeno de anticipación genética y, por tanto también, comenzar la enfermedad en menores de 20 años e incluso en la infancia. Atrofia dentadorrubropalidoluisiana (ADRPL = DRPLA). Es una rara enfermedad degenerativa del SN distinta de las SCA pero también AD y debida a la expansión del triplete CAG que se estudia junto a ellas. Cursa con ataxia, coreoatetosis y a veces también mioclonías, epilepsia, parkinsonismo o demencia. Enfermedad de Joseph-Machado. Es la SCA-3, incluida en las ADCA-I. Por expansión del triplete CAG. Es la más frecuente en el mundo, con especial incidencia en Portugal y Brasil. Incluye varios tipos, pero en general se manifiesta con ataxia asociada a una combinación de diversas alteraciones, como oftalmoparesia, nistagmo, exoftalmos, extrapiramidalismo, piramidalismo, fasciculaciones, polineuropatía, etc.

ATAXIAS CEREBELOSAS DE INICIO TARDÍO IDIOPÁTICAS (ILOCA) ILOCA = idiopathic late onset cerebellar ataxia.

Son un problema clínico y nosológico. Aquí se incluyen casos de ataxia de inicio en el adulto en los que no se hallan antecedentes familiares ni tampoco otros procesos que puedan ocasionar secundariamente ataxia, y los estudios genéticos para detectar mutaciones conocidas son negativos. El cuadro clínico puede ser el de un síndrome cerebeloso puro o el de un síndrome cerebeloso-plus. El mayor problema diagnóstico es el diagnóstico diferencial con la atrofia multisistémica (que incluye la combinación variable de parkinsonismo, ataxia cerebelosa y disautonomía). En este grupo se incluiría a los pacientes que nunca manifiestan parkinsonismo ni disautonomía.

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