25-09 Aplasia Medular Clase 2007

La insuficiencia de la médula ósea •Aplasia medular •Agranulocitosis

Insuficiencia medular • Se define como el fracaso hematopoyéticas de la médula ósea.

de

las

funciones

• Se caracteriza por el hallazgo al hacer un hemograma de una pancitopenia ( anemia, leucopenia y trombopenia). • La afectación de las tres series no siempre es simultánea ni igual de severa.

Insuficiencia medular. Etiopatogenia • Se debe a la producción insuficiente de células sanguíneas a nivel medular. – Porque fracasen las células germinales: • pluripotencial: pej: APLASIA MEDULAR, LA, LNH, T.sólidos • unipotencial: pej: aplasia pura de células rojas

– Porque sea anormal el proceso de proliferación y maduración de los precursores: • hematopoyesis ineficaz: SMD, A. megaloblástica

Aplasia medular

•Paul Ehrlich la describe en 1888, en la necropsia de una mujer gestante de 21 años, que fallece con una profunda anemia y neutropenia, observando el aspecto graso de la médula ósea

Aplasia medular

(anemia aplásica)

• Es una enfermedad causada por un fallo en la producción medular de los elementos formes de la sangre • Se caracteriza por la existencia de anemia, leucopenia y trombopenia (pancitopenia periférica) • Médula ósea: hipocelular • Incidencia: en Occidente 2-4 casos/millón de habitantes/año • Sin diferencias en función de la edad o sexo

Aplasia medular • Congénita: anemia de Fanconi – Herencia autosómica recesiva – Se

asocia

con

otra

alteraciones

constitucionales:

esqueléticas, renales, hiperpigmentación y,

a veces,

retraso mental. – Cariotipo: rupturas cromosómicas múltiples, por defectos en la reparación del ADN

• Adquirida

Aplasia medular. Etiología • Aplasia medular idiopática: 50%-70% • Aplasia medular secundaria – Radiaciones ionizantes – Fármacos: citostáticos, cloranfenicol, AINEs, anticomiciales, sales de oro, otros. – Tóxicos industriales: benzol – Insecticidas – Virus: VHB, VEB, CMV, VIH, Parvovirus B19 – Gestación – Enfermedades autoinmunes: lupus…

Aplasia medular. Patogenia. • Independientemente de la causa, el daño medular se produce por dos mecanismos fundamentales: – Lesión directa sobre las células stem (células progenitoras hematopoyéticas pluripotentes) que determina una disminución o ausencia de las mismas – Bloqueo de la proliferación y maduración de las células progenitoras por un mecanismo inmune, mediado por los linfocitos T (auto-reactivos)

Aplasia medular. Clínica

anemia

infección

hemorragia

Insuficiencia medular. Manifestaciones y su fisiopatología • Anemia: se define como hb < 12gr/dL en M y 14 gr/dL en V. Bajo esta denominación se incluye un signo, un síndrome y una enfermedad. • El organismo trata de compensar la anoxia y pone en marcha una serie de mecanismos de compensación. El grado de compensación depende de la rapidez con que se instaure la anemia y de la integridad de los órganos efectores. • Los síntomas van a depender del descenso de la hb (pigmento), de la actuación de los mecanismos compensadores y de la anoxia tisular al ser desbordados estos últimos.

Insuficiencia medular. Manifestaciones y su fisiopatología • Sintomatología general del síndrome anémico – palidez cutáneo-mucosa – manifestaciones circulatorias: taquicardia, palpitaciones, soplo funcional. – manifestaciones neuromusculares: cefalea, mareo, vértigo, visión borrosa, disminución de la capacidad de concentración, cansancio precoz y dolor muscular. – disnea: acidosis láctica, fatiga prematura de los músculos respiratorios

Insuficiencia medular. Manifestaciones y su fisiopatología • Leucopenia: es el trastorno caracterizado por el descenso en la cifra

de

leucocitos.

Cursa

con

neutropenia

(grave

si

<500/microL y, sobre todo, si <100/microL). • Los leucocitos son la 2ª barrera frente a las infecciones. Permite a los gérmenes pasar a través de las mucosas. • Manifestaciones: infecciones oportunistas muy graves. • Son típicas las úlceras necróticas en boca, faringe, recto y vagina. • Es típico que no se forma pus.

Insuficiencia medular. Manifestaciones y su fisiopatología se define así al descenso en la cifra de • Trombopenia: plaquetas. Suele ser inferior a 20 x 109/L. • Se manifiesta como hemorragias espontáneas que se localizan en piel (petequias y equimosis) y mucosas (epistaxis, hematemesis, melenas, hematuria...), muchas veces de forma difusa (púrpura). • Se producen por la extravasación de hematíes en los pequeños vasos.

Aplasia medular. Diagnostico. •

Análisis de la sangre periférica: – Anemia normocítica-normocrómica, arregenerativa ( reticulocitos bajos) – Leucopenia: disminución de los granulocitos – Trombopenia

•

Frotis de SP: morfología normal

•

Estudio de coagulación normal

•

Metabolismo del hierro: sobrecarga férrica

•

VSG alta por la anemia o infecciones concomitantes

Aplasia medular. Diagnostico. •

El aspirado medular no es una prueba válida para el diagnóstico pero ayuda en el DD

•

La biopsia ósea es la prueba diagnóstica: sustitución de las células hematopoyéticas por linfocitos, células plasmáticas y macrófagos, en ausencia de fibrosis

•

RMN: puede ser útil, pero no se usa rutinariamente con esta finalidad

•

Obligado descartar HPN y estudio citogenético y de fragilidad cromosómica

Aplasia medular. Diagnostico. • Disminución de la celularidad hematopoyética de la mo (<25% de la normalidad). • En ausencia de: – Mielodisplasia – Hemoglobinuria paroxística nocturna – Enfermedad de Fanconi – Otras causas de insuficiencia medular

Aplasia medular. Diagnóstico diferencial de la insuficiencia medular

- Procesos infiltrativos de la médula ósea • Hematológicos: leucemias agudas, linfomas, LLC, Tricoleucemia, MM, MW • Tumores sólidos diseminados

– Mielofibrosis – Síndromes mielodisplásicos – Hemoglobinuria paroxística nocturna – Anemia de Fanconi – Anemia megaloblástica – TBC diseminada, Kala-azar

Aplasia medular. Pronóstico •

Depende del grado o severidad de las citopenias y de la afectación medular

•

Aplasia medular grave: – Mo intensamente aplásica (<25% de células hematopoyéticas) o hipoplásicas (2550%) asociada a dos de los siguientes parámetros: • Reticulocitos <1%. • Neutrófilos <0.5 x109/litro • Plaquetas <20 x 109/litro.

•

Aplasia medular muy grave: – Neutróflilos <0.2 x109/litro

•

Aplasia medular moderada – Granulocitos >0.5 x 109/L

Aplasia medular. Profilaxis • Evitar la exposición a los agentes etiológicos conocidos • Aplicación de la legislación de higiene laboral en el caso del benzol y sus derivados y los insecticidas •

Restringir el empleo de ciertos medicamentos: cloranfenicol, algunos AINES

• Medidas de higiene y vacunación de determinadas infecciones víricas

Aplasia medular. Tratamiento • Cuidados generales. Medidas de soporte (similar a LA) – Retirar la causa si se conoce – Transfusiones (restrictivas), antibióticos

• Tratamiento específico: – Trasplante de progenitores hematopoyéticos – Inmunosupresión

• Depende de : – Disponibilidad de un donante HLA compatible – De la edad del paciente – De la gravedad de la aplasia

Aplasia medular. Tratamiento • Trasplante de progenitores hematopoyéticos – Primera opción si: • Aplasia grave o muy grave, < 40 años • Aplasia muy grave, < 50 años

– Segunda opción si: fracasa el tto inmunosupresor, independientemente de la edad

• Tratamiento inmunosupresor: – Gammaglobulina anti-linfocito T + Ciclosporina A + corticoides + G-CSF.

Agranulocitosis

Neutropenia inducida por fármacos •

Este cuadro clínico fue descrito por Schultz en 1922

•

Se excluyen la exposición a citostáticos. La droga se debe haber administrado en las 4 semanas previas al diagnóstico. Tras suspender el fármaco, se suele resolver antes de 30 días.

•

<1.500 neutrófilos/mm3 = <1.500 neutrófilos /microL = <1.5 x 109/L.

•

El riesgo de infección aumenta por debajo de 1.000/microL y sobre todo por debajo de 500/microL y, más aún por debajo de 100/microL.

•

Incidencia de 1-10 casos /millón de hb/año

Agranulocitosis • Un gran número de fármacos han sido implicados en esta entidad – Antibióticos – Antitiroideos – Tranquilizantes – Analgésicos / AINEs – Antirreumáticos – Sedantes

• Es un proceso impredecible (reacción individual o idiosincrásica) • Patogenia: – Mecanismo inmune – Mielotoxocidad directa, sobre los precursores mieloides

Agranulocitosis • Presentación clínica – Suele diagnosticarse dentro de los primeros 6 meses desde el inicio del fármaco y, más frecuentemente, dentro de los 3 primeros meses – A veces hallazgo casual, en analítica de control – Instauración brusca – Fiebre alta, de tipo séptico. – Úlceras necróticas en las mucosas (orofaringea, anal, vaginal) – Neutropenia extrema

Diagnóstico de agranulocitosis medicamentosa

Estado infeccioso grave

interrogatorio Interrumpir cualquier

(angina úlceronecrótica)

tratamiento

Hemograma Hematíes Plaquetas Leucocitos N

N

cifra variable

neutropenia extrema: < 0.5 109/L

•Ac antineutrófilo • Estudio medular

Agranulocitosis. Cuadro medular

• Detención o stop madurativo – Mo normo o hipercelular con hiperplasia promielocitaria y ausencia de mielocitos.

• Hipoplasia medular – Aplasia granulocítica absoluta con linfocitosis, plasmocitosis y mastocitosis.

Agranulocitosis. Pronóstico y tratamiento • Pronóstico – Depende de la rapidez del diagnóstico, tto adecuado, recuperación medular. – La presencia de una monocitosis predice la recuperación de la granulopoyesis.

• Tratamiento – Suspender todos los fármacos, si es posible o aquellos sospechosos – Aislar al paciente – Tto antibiótico empírio, tras recoger cultivos – Valorar el empleo de factores de crecimiento (G-CSF)