24-10 Sjogren (apuntes Profesor)

Reumatología Dr. J Gálvez

SÍNDROME DE SJÖGREN (SS) El SS es una enfermedad autoinmune que se caracteriza por una proliferación linfocitaria que infiltra y progresivamente destruye las glándulas exocrinas. Clínicamente se manifiesta por sequedad de la mucosa oral (xerostomía) y de la mucosa conjuntival (xeroftalmia), aunque también puede existir infiltración linfocitaria de otros órganos extraglandulares que marcan el pronóstico de la enfermedad. Algunos de estos pacientes pueden desarrollar un síndrome linfoproliferativo que incluye adenopatías y un riesgo elevado de linfoma. El SS puede existir como una condición aislada (SS primario) o en asociación con otra enfermedad autoinmune como la AR, LES o esclerodermia (SS secundario). Los criterios diagnósticos están en discusión, aunque los más utilizados son los propuestos por Fox utilizados en Norteamerica y los criterios de clasificación europeos. Actualmente son ampliamente utilizados los americanos-europeos de 2002. Se requiere la presencia de al menos 4 de los 6 criterios para diagnosticar un SS primario y que al menos uno de ellos sea el histopatológico o el serológico. Criterios diagnósticos de SS primario a) CRITERIOS DE INCLUSIÓN 1. Síntomas de sequedad ocular. Se valora por la respuesta positiva al menos a una de las siguientes preguntas: - Problemas de sequedad ocular diaria o persistente durante mas de 3 meses - Sensación frecuente de arenilla en los ojos - Utilización de sustitutos lacrimales al menos de tres veces al día 2. Síntomas de sequedad oral. Se valora por la respuesta positiva al menos a una de las siguientes preguntas: - Sensación de sequedad oral diaria durante mas de tres meses - Inflamación recurrente o persistente de las glándulas salivares - Necesidad de tomar líquidos con frecuencia para poder tragar alimentos secos 3. Signos de xeroftalmia (queratoconjuntivitis seca). Objetivados por alguna de las siguientes pruebas: - Test de Schirmer (flujo lagrimal inferior a 5 mm en 5 minutos ) - Tinción de Rosa de Bengala (puntuación igual o superior a 4) 4. Signos de xerostomía. Objetivada por al menos una de las siguientes pruebas: - Gammagrafía salivar - Sialografía parotídea - Flujo salivar basal disminuido (igual o inferior a 1,5 ml en 15 minutos) 5. Biopsia anormal de glándulas salivares menores (con uno o más focos de 50 linfocitos en 4 mm 2 de tejido glandular ) 6. Alteraciones autoinmunes: Existencia en el suero de: - Presencia de autoanticuerpos anti-SS-A (Ro) y/o anti-SS-B (La) b) CRITERIOS DE EXCLUSIÓN: Sarcoidosis, linfoma preexistente, enfermedad del injerto contra el huésped, SIDA, fármacos

(neurolépticos, antihipertensivos, antidepresivos y parasimpaticolíticos) y otras causas conocidas de queratitis seca y aumento de volumen de glándulas salivares. Criterios diagnósticos de SS secundario. Cuando además de presentar criterios diagnósticos de SS existen datos clínicos suficientes para el diagnóstico de otra enfermedad reumática autoinmune (AR, LES, polimiositis o esclerodermia). Presencia de ítems I ó II y otros 2 del III-V Excepción a estos criterios diagnósticos seria la frecuente existencia en personas mayores de síntomas de síndrome seco, asociado a veces títulos bajos de ANA, que podrían ser erróneamente etiquetados de SS, aunque la biopsia demuestra esclerosis y atrofia de la glándulas salivares, debido a un proceso de envejecimiento y no a un trastorno autoinmune (no se encuentran infiltrados linfocitarios) EPIDEMIOLOGIA El SS tiene una prevalencia entre el 0,5-3% de la población adulta dependiendo de los criterios que se utilicen para el diagnóstico. Se presenta 9 veces mas en mujeres que en hombres y suele aparecer alrededor de los 50 años. El SS secundario ocurre en el 20-40% de las artritis reumatoides, en mas del 40% de las esclerodermias y enfermedad mixta del tejido conectivo y en un tercio de los enfermos con lupus o polimiositis/dermatomiositis. Otras asociaciones son crioglobulinemia mixta, tiroiditis, hepatitis crónica activa y cirrosis biliar primaria. PATOGENIA El SS es una enfermedad autoinmune de etiología desconocida. Entre los virus más relacionados con la patogenia del SS se encuentran: el virus de Epstein-Barr, los retrovirus (los pacientes VIH positivos muestran manifestaciones similares al SS) y el virus de la hepatitis C. Existe una prevalencia aumentada en estos enfermos de los antígenos HLA-DR3, DR2, DRW52 y B8. El HLA DR4 esta asociado al SS secundario de la artritis reumatoide. El infiltrado linfocitario predominante en las glándulas salivares y lagrimales está constituido por células T CD4+ y en menor grado por células B, y es de carácter focal (1 foco es un cúmulo de al menos 50 linfocitos/mm2). Otras características histopatológicas son atrofia de los acinis, metaplasia canalicular, formación de islotes epimioepiteliales (remanentes glandulares rodeados de intenso infiltrado glandular) y en estadíos finales esclerosis colágena. En resumen, un individuo susceptible genéticamente, puede a través de virus o factores ambientales, romper la tolerancia inmunológica e iniciar la activación de linfocitos T colaboradores citotóxicos (CD4+) y otras células, que secundariamente activan el linfocito B, el cual puede proliferar y producir diferentes autoanticuerpos e incluso puede transformarse en células blásticas, dando lugar a la aparición de linfomas B. CLÍNICA Los síntomas suelen ser insidiosos al inicio y es frecuente que pasen varios años desde el inicio del cuadro hasta su primera consulta y la realización del diagnóstico. Debemos pensar en la posibilidad de S. de Sjögren ante poliartralgias poco claras, elevación persistente de VSG, factor reumatoide positivo sin datos de artritis reumatoide o astenia inexplicada. a) Manifestaciones oculares El paciente refiere sensación de picor y sensación de arenilla en los ojos, enrojecimiento ocular, infecciones frecuentes y aumento de legañas. La queratocojuntivitis seca es

consecuencia de la destrucción de las glándulas serosas que ocasiona una disminución del componente acuoso de la lágrima y sobre todo el déficit de mucina, que proporciona la viscosidad y estabilidad de la misma. Este déficit de mucina de la lagrima guarda mayor correlación con el grado de molestias oculares que la disminución total del flujo lagrimal. El flujo lagrimal se mide mediante la prueba de Schirmer. La integridad del epitelio conjuntival y corneal se evalúa con la tinción de rosa de Bengala (más sensible ya que detecta areas mucosas desvitalizadas) o fluoresceina y mediante el examen con lámpara de hendidura, objetivándose ulceraciones corneales puntiformes (queratitis puntata). Actualmente se tiende a utilizar verde de lisamina que es menos irritante. b) Manifestaciones orales El enfermo se queja de sequedad de la boca con dificultad para deglutir galletas y alimentos secos, con frecuencia la comida se queda adherida a la boca y la faringe necesitando beber líquidos abundantes. También puede presentar disminución del gusto, frecuencia de caries dentales y de candidiasis oral, sed que le despierta con necesidad de llevar incluso una botella de agua consigo o incapacidad para hablar de forma continuada durante mas de algunos minutos. La lengua esta seca y enrojecida con fisuras y atrofia de las papilas filiformes. En el SS primario junto a la xerostomía suele asociarse un parotiditis recurrente, bilateral en la mitad de los casos, con tumefacción y aparición de signos inflamatorios de la glándula que a veces se acompaña de fiebre. La aparición de nódulos o zonas duras a la palpación glandular debe hacer sospechar la evolución hacia un linfoma. La xerostomía puede evaluarse mediante la determinación del flujo salival ( sialometría basal o estimulada con Pilocarpina), la sialografía parotídea y la gammagrafía salival. La biopsia de glándulas salivares es el dato objetivo de mas valor. c) Manifestaciones extraglandulares OSTEOMUSCULARES. Las artromialgias son muy frecuentes y aparecen en más del 70% de los pacientes. La poliartritis es más rara y es similar a la de la AR, aunque las erosiones y la destrucción articular es más infrecuente. Es frecuente hasta en el 40% de los casos el síndrome de fibromialgia asociado. PULMÓN. La disminución de la secreción de las glándulas respiratorias del árbol respiratorio superior e inferior provoca sequedad en la nariz, garganta y tráquea (xerotráquea o bronquitis seca). Las alteraciones respiratorias comprenden desde una bronquitis crónica secundaria a la sequedad de la vía aérea superior e inferior hasta una neumonitis intersticial o una bronquiolitis obliterante. Su expresión clínica es inferior al 10%; pero cuando se realizan pruebas de función pulmonar, lavados broncoalveolares o biopsia la frecuencia llega al 50-75% de los enfermos con SS. BLOQUEO CARDIACO CONGÉNITO. Los hijos de madres gestantes con SS tienen mas posibilidad de presentar esta complicación. GASTROINTESTINAL. La dificultad para la deglución es frecuente debido a la disminución de la producción salivar; algunos enfermos también pueden presentar alteraciones

de la motilidad esofágica. En la biopsia gástrica se puede observar una gastritis crónica atrófica e infiltrados linfocíticos. Con frecuencia existe una enfermedad pancreática subclínica, aunque la insuficiencia pancreática manifiesta, con diabetes mellitus y malabsorción es rara. Un 10% de los enfermos con SS presentan hepatopatía con ligera elevación de los enzimas hepáticos. También pueden presentar colangitis autoinmune (colestasis clínica o analítica con ANA positivo y anticuerpos mitocondriales negativos) y con cirrosis biliar primaria (en este caso se detectan anticuerpos antimitocondriales). No es posible diferenciar ambos cuadros por la histología y ambas se tratan con ácido ursodeoxicólico. PIEL. La sequedad de piel se atribuye a una disminución de la secreción de las glándulas sebáceas. La sequedad vaginal provoca dispareumia. Pueden existir otras alteraciones como fotosensibilidad, erupción urticarial y erupción malar similar a la del LES. Los pacientes con SS presentan una mayor frecuencia de alergias a fármacos, tanto cutáneas como sistémicas que la población normal. AFECTACIÓN VASCULAR. El fenómeno de Raynaud es la manifestación vascular más frecuente. En el SS puede existir vasculitis, que se presenta de varias formas: a) Púrpura hipergammaglobulinémica (simétrica, miembros inferiores, no palpable) que ocurre en enfermos con una IgG superior a 2g/dl. b) Vasculitis leucocitoclástica, que se caracteriza por una púrpura palpable que puede afectar únicamente a la piel o a otros órganos y se caracteriza por un infiltrado linfocitario perivascular. La existencia de una crioglobulinemia en un paciente con SS debe hacer sospechar una infección por virus de la hepatitis C, aunque la bioquímica hepática sea normal. c) Vasculitis necrotizante sistémica (tipo Panarteritis nodosa) que afecta a los pequeños y medianos vasos provocando la mayoría de las manifestaciones extraglandulares como las lesiones del sistema nervioso central, pulmón, riñón, y la miositis. ENDOCRINO. Aproximadamente la mitad de los enfermos con SS tienen una enfermedad del tiroides subclínica. Estos pacientes presentan anticuerpos antitiroglobulina y datos de alteración de la función tiroidea, especialmente por hipotiroidismo. RIÑÓN. En el riñón las manifestaciones más frecuentes son la acidosis tubular y la nefritis intersticial. La acidosis tubular distal se manifiesta por la incapacidad para acidificar la orina, debe sospecharse ante la existencia de PH elevado en orina y clínicamente puede manifestarse por parálisis hipocaliémica y nefrolitiasis. Cuando existe nefritis intersticial se expresa clínicamente como hipostenuria y síndrome de Fanconi (por tubulopatía proximal). La glomerulonefritis membranosa o membranoproliferativa es poco frecuente y normalmente se presenta conjuntamente con vasculitis sistémica, crioglobulinemia o en superposición con el LES. MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS. La afectación del SNC se da en un 20% de los enfermos, los síntomas son variables (pérdida de memoria, convulsiones, focalidad motora y/o clínica psiquíatrica. Mediante TAC y sobre todo con resonancia magnética se pueden comprobar lesiones cerebrales similares a las existentes en la esclerosis múltiple. La neuropatía periférica puede manifestarse como una polineuropatía sensitiva y simétrica con afectación predominante de miembros inferiores o en forma de una mononeuritis

múltiple con afectación sensitiva y motora. Todas las manifestaciones neurológicas son mas frecuentes en los pacientes que desarrollan una vasculitis. ALTERACIONES HEMATOLÓGICAS. La leucopenia (leucocitos inferiores a 4000/mm3), la anemia y la trombopenia son frecuentes. Los pacientes con SS tienen una incidencia aumentada de paraproteínas urinarias y séricas. Presentan así mismo niveles elevados de crioglobulinas, sobre todo en asociación con la púrpura hipergammaglobulinémica. La crioglobulinemia mas frecuente es mixta tipo II, con un factor reumatoide IgM-kappa monoclonal. En todo pacientes con crioglobulinemia debe sospecharse la asociación de una infección por el virus C de la hepatitis. En la mayoría de los pacientes la linfoproliferación permanece confinada a las glándulas salivares y lagrimales y tiene un curso benigno. Sin embargo en una pequeña proporción de pacientes (5-10%), la linfoproliferación se extiende a otros órganos como pulmón, riñón, ganglios linfáticos, piel, tracto gastrointestinal, y médula ósea. Esta prolifereación linfoide extraglandular puede seer de dos tipos: a) Una forma benigna denominada "pseudolinfoma" donde las lesiones presentan agregados de células linfoides sin cumplir con los criterios histológicos de malignidad. b) Una forma maligna, donde la proliferación presenta características histológicas de linfoma no-Hodgkin por lo general perteneciente a la serie B. Existen pacientes que pueden evolucionar directamente a un linfoma maligno sin pasar por la fase de pseudolinfoma. El riesgo de desarrollar linfomas en los pacientes con SS es 30 veces mas alto que en la población normal, especialmente de los tumores linfoides asociados a mucosa (MALT). Los datos que deben alertar al clínico sobre la posibilidad de una linfoproliferación extraglandular en un paciente con SS son: linfadenopatía regional o generalizada, hepatoesplenome-galia, infiltrados pulmonares, insuficiencia renal, púrpura, leucopenia, hipergammaglobulinemia, aumento de beta2-macroglobulina sérica, hipogammaglobulinemia, pérdida de los autoanticuerpos, disminución de los niveles de IgM sérica y reducción del título de factor reumatoide. En un estudio reciente la existencia de paraproteínas y de anticuerpos anticélulas parietales gástricas en pacientes con SS son de alto riesgo para el desarrollo de un tumor gástrico tipo MALT. LABORATORIO Los autoanticuerpos son frecuentes en los pacientes con SS. Los ANA (>1:180) son positivos en el 90%. El factor reumatoide es positivo en el 60%. La inmunoelectroforesis muestra una hipergammaglobulinemia policlonal, que en algunos casos puede causar hiperviscosidad del suero. Las crioglobulinas circulantes se da en un tercio de los enfermos. El anti-Ro (SS-A) es positivo en el 55% de los enfermos y el anti-La (SS-B) en el 40%. Pueden observarse ocasionalmente anticuerpos anticélula ductal salivar, antitiroideos, antimitocondriales y anticélula parietal gástrica. Otras alteraciones inespecíficas incluyen aumento de la velocidad de sedimentación e hipoalbuminemia. TRATAMIENTO Debe individualizarse en función del grado de actividad y localización de las manifestaciones glandulares y extraglandulares. Siendo importante la colaboración entre oftalmólogos, odontólogos y reumatólogos.

Xerostomía: Es imprescindible una buena higiene oral para evitar la aparición de caries y candidiasis. Debe evitarse el tabaco, productos azucarados y fármacos que reducen el flujo salival (psicofármacos, diuréticos,anorexígenos, hipotensores,...). Además de ingerir agua o líquidos con frecuencia, se pueden utilizar sprays hidratantes con saliva artificial o estimular la salivación mediante caramelos o chicles ácidos sin azucar. La pilocarpina por vía oral es el fármaco de mayor utilidad para incrementar la saliva y mejorar los síntomas, se utiliza a dosis 5 mg varias veces al día. A estas dosis es bien tolerada y con pocos efectos indeseables . Entre ellos los más frecuentes son: aumento de la sudoración, rubefacción, frecuencia de la micción, nauseas y mareos. En un ensayo clínico la irrigación de la glándula parótida con corticoides alivió los síntomas durante varios meses. Xeroftalmia: Las lagrimas artificiales y las pomadas humectantes aplicadas varias veces al día son útiles para controlar los síntomas al igual que los colirios con pilocarpina. Manifestaciones osteoarticulares: Los AINE y la hidroxicloroquina son eficaces para el tratamiento de estas manifestaciones. Manifestaciones digestivas: Los pacientes con SS y cirrosis biliar primaria o colangitis autoinmune se tratan con ácido ursodeoxicólico (15 mg/Kg/día). Cuando existe asociada una hepatitis C el tratamiento con interferon puede exacerbar los síntomas autoinmunes y es frecuente el desarrollo de vasculitis y trombopenia. La malabsorción intestinal asociada a infiltración linfocitaria responde a los inmunosupresores. Bloqueo cardíaco congénito: debe monitorizarse con mayor frecuencia la gestación de mujeres con SS y en especial si presentan ac. anti Ro/SSA con controles ecocardiográficos especialmente entre la 18-24 semanas. En caso de detectarse es de elección el tratamiento con dexametasona (que atraviesa intacta la placenta) sobre otros corticoides. Si el feto desarrolla insuficiencia cardiaca es necesario la colocación de un marcapasos. El tratamiento de las manifestaciones sistémicas severas (vasculitis, neumonitis intersticial, afectación renal) requiere esteroides a dosis altas e inmunosupresores (ciclofosfamida, ciclosporina). El tratamiento del linfoma incluye quimioterapia y radioterapia.

POLICONDRITIS RECIDIVANTE (PR) Es una enfermedad poco frecuente, que se caracteriza por lesiones inflamatorias destructivas difusas de estructuras cartilaginosas (oreja, nariz, ojos, cartílago laringotraqueobronquial y costal y articulaciones), sistema cardiovascular y órganos especiales de los sentidos. Se puede asociar con otras enfermedades autoinmunes en un tercio de los casos. PATOGENIA La PR es una enfermedad autoinmune y existe evidencia de una alteración humoral y celular dirigida contra antígenos de componentes del cartílago, tales como proteoglicanos y colágeno tipo II. Por otra parte la liberación de citocinas activaría a los condrocitos, polimorfonucleares y macrófagos que liberan proteinasas y radicales libres de oxígeno que contribuyen a la destrucción de la matriz del cartílago. La anatomía patológica muestra un infiltrado polimórfico de las estructuras pericartilaginosas, que son destruidas y sustituidas por tejido de granulación. MANIFESTACIONES CLÍNICAS

1) Fiebre. Se observa en el 40% de los enfermos. 2) Manifestaciones ORL. La manifestación clínica más frecuente de la PR es la condritis auricular uni o bilateral. (85% de los casos y en casi la mitad es la primera manifestación). El inicio es característico con enrojecimiento, calor y tumefacción solo de la porción cartilaginosa del pabellón auricular (no afecta al lóbulo). El episodio dura de días a semanas y se resuelve con o sin tratamiento. Tras ataques repetidos el pabellón pierde firmeza y se dobla. La afectación del cartílago nasal produce una deformación en silla de montar. La inflamación del conducto auditivo externo puede llevar a hipoacusia por estenosis. La vasculitis de la arteria auditiva interna o de sus ramas coclear o vestibular producen grados variables de vértigo o sordera. 3) Enfermedad respiratoria. Los síntomas respiratorios son frecuentes y pueden ser letales. Entre estos destacan el ablandamiento del cartílago tiroideo y de la tráquea con afonía, ronquera, estridor y tos persistente. La inflamación con estenosis secundaria del árbol traqueobronquial produce obstrucción localizada o difusa de la vía aérea y aumentan la susceptibilidad a las infecciones. 4) Artritis.. La artritis de la PR es episódica, seronegativa, asimétrica y oligo o poliarticular. Es el signo de presentación en un 30% de los casos y afecta ulteriormente al 75% de los enfermos. Los brotes pueden durar de semanas a meses, siendo la artritis no deformante y no erosiva. 5) Cardiovascular. La aortitis produce adelgazamiento de la media con dilatación de la raíz aórtica e insuficiencia valvular y pueden aparecer aneurismas de la aorta abdominal o torácica. Las válvulas aórtica y mitral pueden verse afectadas con insuficiencia por valvulitis o alteración de la función del músculo papilar. 6) Manifestaciones oculares. Presente en la mitad de los pacientes. La clínica incluye: protopsis, parálisis de musculatura extraocular, epiescleritis, escleritis (anterior y posterior). 7) Lesiones cutáneas. Las manifestaciones cutáneas son variables. Las más frecuentes son: púrpura palpable, urticaria, angioedema y eritema nodoso. 8) Manifestaciones neurológicas. En algunos pacientes se ha observado vasculitis del SNC y periférico. DIAGNÓSTICO Se utilizan los criterios diagnósticos propuestos por McAdam, que incluye 6 apartados. Se diagnostica policondritis si un paciente reune como mínimo tres criterios o un criterio mas una biopsia (realizada en oído, nariz o vía respiratoria) de cartílago positivo. Criterios diagnósticos de policondritis. * Condritis auricular bilateral * Poliartritis seronegativa inflamatoria no erosiva * Condritis nasal * Inflamación ocular ( conjuntivitis, queratitis, escleritis/epiescleritis, uveitis ) * Condritis del tacto respiratorio (laringe y/o cartílagos traqueales) * Trastornos cocleares y/o vestibulares (hipoacusia neurosensorial, acúfenos y/o vértigo)

El laboratorio muestra alteraciones inespecíficas: aumento de la VSG, anemia de enfermedad crónica, leucocitosis, trombocitosis e hipergammaglobulinemia. El factor reumatoide y los ANA se observan en la PR asociada a artritis reumatoide y conectivopatias. TRATAMIENTO El tratamiento de la condritis leve auricular o nasal y de la artritis se realiza con AINE y esteroides a dosis bajas. Cuando existen manifestaciones graves como síntomas laringotraqueales u oculares, inflamación del oído interno, condritis severa auricular o nasal, vasculitis sistémica, aortitis o glomerulonefritis, esta indicado el tratamiento con prednisona a dosis de 1 mg/Kg/día. Otros tratamientos utilizados son: dapsona y colchicina para la enfermedad leve; mientras que para casos refractarios a dosis altas de esteroides se ha ensayado tratamiento con inmunosupresores y plasmaféresis sin resultados claros. La traqueostomía urgente puede ser necesaria para tratar una estenosis subglótica sintomática. La corrección quirúrgica de la estenosis subglótica y del colapso del cartílago nasal se pueden realizar si la enfermedad esta en remisión. En algunos pacientes con valvulopatías es preciso la implantación de una prótesis valvular.