23-10 Glucocorticoides Primera Clase

ESTEROIDES ADRENALES La síntesis de hormonas esteroideas se realiza en la corteza suprarrenal: •

Zona Fasciculada: Glucocorticoides (cortisol y corticosterona)

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Zona Glomerulosa: Mineralcorticoides (aldosterona) y desoxicortisona.

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Zona Reticular: Hormonas gonadales (dihidroepiandosterona, androstenodiona y testosterona).

GLUCOCORTICOIDES El cortisol o hidrocortisona regula el metabolismo de glúcidos, proteínas y lípidos, y tiene acción antiinflamatoria e inmunosupresora. Prepara al organismo para responder en situaciones de estrés (traumas, quemaduras, cirugía, ejercicio físico intenso…) LIBERACIÓN Hipotálamo

Adenohipófisis

Glándula Suprarrenal

(Núcleo paraventricular)

SÍNTESIS DE GLUCOCORTICOIDES La hormona responsable es la ACTH, que cuando alcanza la corteza suprarrenal, activa la liberación de colesterol. La ACTH facilita la entrada de colesterol proveniente de la LDL a la corteza suprarrenal. Además facilita la transformación del colesterol en pregnenolona, a partir de ésta se llevarán a cabo las tres vías (vía glucocorticoides, mineralcorticoides y hormonas sexuales). La ACTH estimula además la 17-hidroxilasa, que facilita el paso de pregnenolona en 17-OH pregnenolona, que comienza la síntesis del cortisol.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS GLUCOCORTICOIDES Los receptores para glucocorticoides están en el citoplasma, cuando se activan al unirse a un glucocorticoide, cambian su conformación y activan determinados sitios de unión al ADN (GRE en inglés). Ahora un ligando-receptor entrará en el núcleo y se unirá a estos sitios de unión al ADN que se encuentran en las zonas promotoras de algunos genes. Estas zonas promotoras son las encargadas de promover o inhibir la transcripción. Cuando se unen el receptor y el ligando en la zona de unión al ADN (GRE), disminuye o aumenta la transcripción de determinados genes, lo que aumentará o disminuirá los niveles de determinadas proteínas según el tejido en el que actúen. EN RESUMEN: Los Glucocorticoides interaccionan con receptores intracelulares, los complejos esteroide-receptor resultantes, forman dímeros e interaccionan con el ADN modificando la transcripción génica: Inducen la síntesis de algunas proteínas e inhiben la síntesis de otras. Será igual en los glucocorticoides artificiales. ACCIONES DE LOS GLUCOCORTICOIDES Las acciones serán iguales en el caso de glucocorticoides naturales y exógenos: •

Acciones metabólicas sobre hidratos de carbono, proteínas y tejido graso: o HC: Aumento de la Glucemia, inhibición de la insulina y estimulación de la gluconeogénesis hepática. o Proteínas: Efecto catabólico sobre las proteínas para obtener aminoácidos. o Lípidos: Estimulan la lipólisis.

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Redistribución del tejido adiposo

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Regulación de las funciones hipotalámicas e hipofisarias.

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Acciones antiinflamatorias (son los antiinflamatorios más potentes) e inmunodepresores.

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Acciones en el sistema músculo-esquelético.

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Acciones cardiovasculares

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Acciones sobre el SNC.

EFECTOS SOBRE LAS CÉLULAS INFLAMATORIAS Los glucocorticoides ejercen una poderosa acción antiinflamatoria, sea cual sea la causa de la inflamación (infecciosa, química, física o inmunológica), pudiendo inhibir tanto las manifestaciones inmediatas de la inflamación (rubor, dolor, etc) como las tardías, entendiendo por tales ciertos procesos de cicatrización y proliferación celular. Suprimen las funciones de la mayoría de las células mediadoras de la respuesta inflamatoria. Inhiben la dilatación vascular, reducen la transudación líquida y la formación de edema, disminuyen el exudado celular y reducen el depósito de fibrina alrededor del área inflamada. •

Disminuyen la salida de neutrófilos de los vasos, produce la disminución de la actividad de neutrófilos y de macrófagos a nivel del sitio en el que se ha producido la inflamación.

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Reduce la acción de los linfocitos T por la acción de citoquinas.

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Reduce la acción de los fibroblastos y por lo tanto se reduce la producción de colágeno.

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Disminuye la actividad de los osteoblastos y aumentan la actividad de los osteoclastos; por tanto reducirán la matriz ósea.

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Disminuye la liberación de histamina por los mastocitos.

EFECTOS SOBRE LOS MEDIADORES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA E INMUNITARIA •

Disminución de la expresión de COX21: se produce la reducción de la síntesis de prostaglandinas mediante represión genética.

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Disminución de la expresión de IL-1, IL-6 y TNFα: Éstos participan en funciones inflamatorias y reacciones de tipo inmunitario.

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Disminución de la síntesis de colágeno por fibroblastos.

COX2: Enzima ciclooxigenasa. Esta encima cataliza la transformación del ácido araquidónico en prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos, junto con la enzima COX1. La enzima COX1 es constitutiva, esto quiere decir que nuestras células las tienen en condiciones, mientras que la COX2 es inducible, esto es que se encuentra en las células sólo cuando se dan procesos inflamatorios.

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Disminución de la producción de óxido nítrico por la NO sintetasa. Todas estas funciones se producen por inhibir la transcripción génica de estos

productos. EFECTOS SOBRE EL SISTEMA MÚSCULO-ESQUELÉTICO Los efectos sobre el sistema músculo esquelético se deben a la acción de los glucocorticoides sobre el metabolismo de las proteínas y de los hidratos de carbono: •

Aumentan la neoglucogénesis, es decir, aumentan, la síntesis de glucosa a partir de aminoácidos. Esto ocurre en el hígado.

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Aumenta el catabolismo protéico en el músculo para conseguir los aminoácidos que formarán glucosa. Esto implicará una pérdida de masa muscular, con cansancio y debilidad secundarios.

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Aumentan el depósito de glucógeno en el hígado. Por lo tanto se favorecerá la formación de glucosa a partir de este glucógeno formado.

En resumen, tendremos un aumento de la glucemia acompañado de un aumento de la insulina. Además se inhibe la penetración de la glucosa en la célula, con lo que aumenta la glucemia. Si no existe glucosa o ésta se encuentra disminuida, comenzará la glucógenolisis, a raíz de un amuento de los glucocorticoides. EN EL HUESO Habrá una disminución de la actividad de los osteoblas tos y un aumento de la actividad de los osteoclastos. Esto da como resultado una disminución de la formación de colágeno y además una disminución de la absorción de calcio en el intestino: esto dará hiperactividad paratiroidea, activación de los osteoclas tos y, por tanto, una pérdida de la matriz ósea. En niños, darán inhibición de la liberación de hormona del crecimiento, tendremos retraso en el crecimiento.

ACCIÓN MINERALCORTICOIDE

Tienen la capacidad de retener Na+ y H2O y, por tanto, pueden producir hipertensión arterial. ACCIÓN SOBRE EL SNC Cuando se segregan en cantidades excesivas pueden provocar psicosis. Dada la abundancia de receptores corticoides (I y II) en el SNC, su acción fisiológica es importante a corto y a largo plazo. La carencia de cortisol en la enfermedad de Addison y su exceso en la enfermedad de Cushing (o cuando se administran corticoides en abundancia), originan cuadros psiconeurológicos que comprenden desde la sensación de bienestar o de euforia, hasta estados claramente psicóticos.

ACCIÓN GASTROINTESTINAL Aumentan la secreción de ácido clorhídrico facilitando la aparición de úlceras gastroduodenales.

ESTEROIDES

NATURALES Y SINTÉTICOS

Hasta el momento, todo lo que hemos visto se refiere a corticoides naturales, pero en la actualidad, cuando se prescriben, pueden ser naturales o sintéticos: •

NATURALES: El cortisol, tiene acción glucocorticoide y mineral corticoide (un poco menos).

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SINTÉTICOS.- En éstos, la acción mineralcorticoide está muy reducida, por lo que retienen menos cantidad de agua y sodio. Sin embargo presentan más actividad glucocorticoide. Por ello los sintéticos se prescriben cuando sólo se desea actividad glucocorticoide. Los preparados sintéticos pueden ser de acción corta, prolongada o intermedia. En los de acción prolongada se ha conseguido disminuir totalmente la actividad mineralcorticoide; alguno de ellos son: betametasona, dexametasona y parametasona.

FARMACOCINÉTICA Vía de administración, no hay problema, es posible casi por todas las vías:  Oral  Intravenosa

Acción inmediata

 Intramuscular  Aerosol, para el asma  Via tópica, para tratamientos dermatológicos  Colirios  Vía intraarticular Una vez absorbidos, circulan unidos a proteínas plasmáticas, sobretodo globulinas plasmáticas y, en menos medida, albúmina. En cuanto al metabolismo, es hepático, por glucuroconjugación. La excreción se realiza por orina.

Un abrazo a todos, gran cosecha esta del 84, muy buena!!! EML&JAC