23/10. Dr. Moraleda. Llc Corregido Con Ppt. Alicia

SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS (I): LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA (LLC) Introducción. Los síndromes linfoproliferativos (SLP) son un conjunto de hemopatías adquiridas que tienen en común la proliferación y/o acumulación de las células del sistema linfoide como resultado de su expansión clonal. Existen diversos SLP pero en esta clase nos vamos a centrar en el más frecuente de todos, la leucemia linfática crónica (LLC).

Concepto. La LLC es un SLP caracterizado por la acumulación de linfocitos de aspecto maduro en la sangre periférica, médula ósea y ganglios linfáticos. En más del 90% de los casos refleja la expansión neoplásica de un clon de linfocitos B inmunológicamente incompetentes (LLCB), y sólo el 5% son de linfocitos T (LLC-T).

Epidemiología -

Es el SLP más frecuente.

-

Se da en personas mayores de 60 años, estando la mediana en los 65 años.

-

Aproximadamente un 15% de los pacientes tienen < de 50 años.

-

Es más frecuente en varones (relación 1’5-2 :1)

Etiopatogenia La etiología de la enfermedad es desconocida. Se trata de una enfermedad clonal, por lo que es posible que alteraciones en diversos protooncogenes y/o genes supresores tumorales, sean las claves en el desarrollo y evolución de la enfermedad. Desde el punto de vista de la cinética celular, la LLC es una enfermedad más acumulativa que proliferativa, es decir, los linfocitos se acumulan porque tienen una vida media más larga que los normales. Ello es debido a inhibición de la apoptosis.

Cuadro clínico Es de comienzo lento e insidioso. Los motivos de consulta más frecuentes son el aumento de los ganglios linfáticos superficiales(adenopatías), astenia, debilidad y pérdida de peso. Sin embargo, en más del

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70% de los casos, la enfermedad se descubre accidentalmente al realizar un hemograma de rutina en individuos asintomáticos en el que se descubre la leucocitosis. La aparición de los signos y síntomas de la enfermedad guarda una estrecha relación con la infiltración de los tejidos linfoides, de la MO y con las alteraciones de la inmunidad. Veamos el siguiente cuadro para entenderlos todo mejor (MUY IMPORTANTE!!!) Linfocitos B neoplásicos Acumulación progresiva Ganglios

Bazo

Adenopatías

Médula Ósea

Esplenomegalia

Hiperesplenismo

Insuficiencia Medular Anemia

Trombopenia Linfocitosis Neutropenia Absoluta

Fenómenos Autoinmunes

Disregulación inmune

Infecciones

Hipogammaglobulinemia La característica más relevante es la presencia de poliadenopatías, que salvo en los estadíos muy precoces, se presentan en múltiples territorios ganglionares de forma simétrica. Su tamaño es variable, generalmente moderado, aunque pueden aumentar mucho en estadios avanzados. Son de consistencia elástica, no adheridas e indoloras. Pueden causar síntomas compresivos dependiendo de su localización (pero esto es más raro que en los linfomas). En el curso de la evolución de la mayoría de los pacientes suele aparecer esplenomegalia dura e indolora que en casos aislados puede rebasar la línea umbilical y producir síntomas compresivos abdominales (sensación de plenitud o saciedad precoz) La hepatomegalia es poco frecuente, y si se produce es de poco volumen. Está ocasionada por infiltración linfoide portal. La infiltración de la MO provoca el desplazamiento de los progenitores hematopoyéticos normales y un síndrome de insuficiencia medular que aparece en estadíos evolutivos tardíos. Se manifiesta por síntomas progresivos de anemia, diátesis hemorrágica y tendencia a las infecciones.

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La alteración del sistema inmune propia de la LLC es compleja y afecta al componente humoral (Ac) y celular. Se traduce en un déficit de producción de inmunoglobulinas normales y en el desarrollo de autoanticuerpos. Ello explica la aparición de anemia hemolítica autoinmune (Coombs positiva) y la trombopenia inmune observadas en un 25% de los pacientes. Más frecuentes son las infecciones de repetición, especialmente del aparato respiratorio, secundarias a la hipogammaglobulinemia. Las neumonías de repetición suelen estar producidas por neumococo y Haemophilus. También puede haber infecciones producidas por el virus del herpes zoster. Otros factores que también predisponen a las infecciones son la neutropenia, el hiperesplenismo y el tratamiento con esteroides. Es posible la aparición de otras enfermedades autoinmunes, como tiroiditis de Hashimoto, etc. La infiltración linfoide en otras localizaciones como el SNC, el tubo digestivo o las glándulas lacrimales o parotídeas (Sd de Mickulicz) es rara.

Diagnóstico: clínico + pruebas complementarias: -

Hemograma

o ¡¡LINFOCITOSIS ABSOLUTA!!. La presencia de linfocitosis mantenida es el dato biológico más característico de LLC. La cifra de leucocitos es muy variable, oscilando

de

15000

a

200000/μL.

No

suele

presentarse

síndrome

de

hiperviscosidad sanguínea por la leucocitosis.

o Anemia normocítica y normocrómica en estadios avanzados de la enfermedad. Si es de carácter autoinmune, el test de Coombs será positivo y aparecerán esferocitos y reticulocitosis. o

Trombopenia (por infiltración de la MO o autoinmune) en estadíos avanzados de la enfermedad.

-

Bioquímica: Aumento de LDH y β2 microglobulina Frotis de SP

o LINFOCITOSIS: Se trata de linfocitos maduros aparentemente normales, de pequeño tamaño, de núcleo redondo con la cromatina condensada y citoplasma escaso basófilo y nucleolo no visible. Es típico encontrar células rotas a lo largo de la preparación y es lo que se llama “sombras de Gumprecht”, que es muy típico (MIR)

Sombras de Gumprecht

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-

Biopsia MO: infiltración linfoide (>30%)con diversos patrones: nodular, difuso, intersticial o mixto. A diferencia de los linfomas el infiltrado linfoide no es paratrabecular.

-

Fenotipo inmunológico o inmunofenotipo: se hace por citometría de flujo de la sangre periférica (SP) y permite la confirmación diagnóstica: Linfocitos B con las siguientes características:

o

Presencia de Inmunoglobulina de superficie (SIg) débil con una sola cadena ligera (lambda o kappa)

o Ag no propios de linfocitos B: CD5 (es propio de linfocitos T) o Ag propios de linfocitos B: CD19/CD20, CD23

LLC: Expresión de CD5 y CD19

-

Anomalías

cromosómicas:

se

detectan

por

estudios

citogenéticos con FISH. Más del 50% de los pacientes presentan anomalías en el cariotipo que afectan a los cromosomas 11q, trisomía 12, 13q y 17p. Los pacientes con anomalías cromosómicas tienen peor pronóstico, y su aparición en el curso de la enfermedad suele correlacionarse con progresión de la misma. Hay que destacar la alteración de Cr 17p, que afecta a la p53 y que determina una evolución rápida de la enfermedad y mal pronóstico.

-

Biopsia de adenopatías: no es necesaria para el diagnóstico pero a veces es necesaria para excluir la transformación linfomatosa u otras causas.

Clasificaciones pronósticas. Sistema RAI Riesgo bajo Riesgo intermedio Riesgo alto

Estadio Criterios 0 I II III IV

Linfocitosis aislada en SP Linfocitosis + adenopatías Linfocitosis + espleno y/o hepatomegalia Linfocitosis + anemia (Hb < 11 g/dL) Linfocitosis + trombopenia ( < 100,000/mm3)

mediana (años) >10 7 5 2 2

BINET Riesgo Bajo

A

Riesgo intermedio

B

Riesgo Alto

C

Ausencia de anemia y trombopenia Linfocitosis con < 3 áreas linfoides(*) afectas Ausencia de anemia y trombopenia Linfocitosis con > 3 áreas linfoides afectas Anemia (Hb < 10 g/dL), hepatomegalia o trombopenia (>100.000/mm3)

>10 5 2

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(*) Los estadios de Binet toman en consideración las siguientes áreas linfoides como potencialmente afectas por la enfermedad: ganglios linfáticos latero y supraclaviculares, ganglios linfáticos axilares, ganglios linfáticos inguinales (con independencia de que la afectación sea uni o bilateral), hígado y bazo

El curso final de la LLC viene marcado por las complicaciones derivadas del incremento de la masa tumoral, de las citopenias y de la inmunodepresión, siendo las infecciones la principal causa de muerte. En un porcentaje bajo de casos se puede producir la transformación de la enfermedad hacia un linfoma difuso de células grandes (sd de Richter) con evolución fatal a corto plazo o a una leucemia prolinfocítica (más frecuente que la anterior. Es propia de personas ancianas, cursa con una gran esplenomegalia, con linfocitos de gran tamaño en sangre periférica, y tiene peor pronóstico). Pronóstico Factores pronósticos adversos - Duplicación linfocitaria <12 meses - Linfocitosis >50x109/L - Morfología atípica - Infiltración difusa de la médula ósea - Estadio clínico avanzado (Rai/Binet) - Alteraciones genéticas

Factores pronósticos “nuevos” predictivos de progresión - Ausencia de mutaciones de los genes IgVH - Deleción/Mutación de p53 - Expresión de CD38 - Expresión de ZAP-70 - Aumento de TK sérica, ß2 microglobulina, CD23 soluble

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Impacto pronóstico de los marcadores de LLC

Si os fijais en las curvas, la mutación de la p53 (17p) es la que se asocia a una menor supervivencia global y la 13q la que se asocia a mayor supervivencia. Factores pronósticos independientes -

Disfunción de p53

-

Ausencia de mutaciones IgVH

Tratamiento No existe ningún tratamiento curativo. En general el tratamiento estará en función del estadío en que se encuentre la enfermedad: - En pacientes con riesgo bajo o intermedio debe mantenerse una actitud expectante realizando controles trimestrales hasta que la enfermedad muestre signos de progresión, es decir, que si encontramos casualmente una linfocitosis y el paciente está asintomático lo mejor es observar y esperar sin tratamiento (MIR) - El tratamiento estará indicado en aquellos pacientes con síntomas generales, en los que se presenten grandes linfadenopatías, esplenomegalia masiva, síntomas compresivos, rápido aumento de la linfocitosis, infecciones de repetición, fenómenos autoinmunes, etc. - Deberá iniciarse tto sin demora en los estadíos de alto riesgo. Terapias disponibles:

-

Quimioterapia: citostáticos: clorambucil( Leukeran) y ciclofosfamida.

-

Análogos de las purinas: Fludarabina (Beneflur). Se emplea en los pacientes que no responden a clorambucil. Estos fármacos inducen la apoptosis, pero también producen mielosupresión y disminución del número de linfocitos CD4, lo que aumenta el riesgo de infecciones oportunistas. También hay que vigilar el desarrollo de un síndrome de lisis tumoral debido a la rápida destrucción de los linfocitos neoplásicos.

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Clorambucil y Fludarabina se pueden dar solos o con ciclofosfamida

-

Ac monoclonales anti CD20 (Rituximab). Se añade a ciclofosfamida.

-

Ac monoclonales anti CD52 en las LLC resistentes o con alteración de la p53

-

RTP local: se emplea en el tratamiento de esplenomegalias gigantes aisladas

-

Trasplante alogénico de donante histocompatible: en pacientes jóvenes.

-

Esteroides: cuando la enfermedad es refractaria a otros tratamientos y para el tratamiento de la anemia y trombopenia autoinmunes.

Además deberemos hacer un tratamiento de soporte : de las infecciones y complicaciones que aparezcan

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CASO CLÍNICO Varón de 65 años que acude a consulta por presentar un bulto (tumor) en la región laterocervical. Se acompaña de astenia de 3 meses de evolución y pérdida de peso. No fiebre. Antecedentes personales: Fumador de 1’5 paquetes/día desde hace más de 25 años. Bebedor de 1 vaso de vino diario. No AMC. No tratamiento crónicos. Anamnesis por aparatos: - ACR: catarros más frecuentes en los últimos 2 años (posible neumonía) - Endocrino.metabólico: pérdida de peso (no especificada: dice que tiene que correr 2 agujeros más el cinturón) Exploración física: se palpa una adenopatía laterocervical de 4 x 2 cm, desplazable, no adherida a partes profundas, sin signos inflamatorios. También presenta de forma simétrica otras adenopatías de similares características a nivel axilar, cervical e inguinal. Palpamos esplenomegalia. Juicio clínico: ¿? Paciente a estudio  Pruebas complementarias: -

Hemograma o

Hb 17 gr/dl (lo normal es entre 13 y 17). Podríamos decir que está un poco alto y es lógico, pues es fumador.

o Leucocitos 95000/μL o mm³: LEUCOCITOSIS!!!

o

-



Neutrófilos 10% (normal 50-75%)



Linfocitos 85% (normal 20-25%): LINFOCITOSIS!!!!



Monocitos 4% ( normal 4-8%)



Eosinófilos 1% (normal 1-2%)



Basófilos (normal <1%)

Plaquetas 350000/μL (normal 250000-400000)

Bioquímica: Glu, Urea, Cr, Na, K, Transaminasas(por el alcohol), etc. Pedimos todo esto para conocer el estado general del paciente.

Ante un cuadro clínico de este tipo con adenopatías + esplenomegalia + linfocitosis debemos pensar en posibles causas del mismo como: leucemias o infecciones víricas( CMV, virus de EB, etc) entre otras. Sin embargo debemos saber que las infecciones víricas también suelen ir acompañadas de fiebre y las adenopatías suelen tener características inflamatorias, siendo la linfocitosis mucho menos marcada que en este paciente.

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-

Frotis de SP: lo pedimos para ver cómo son esos linfocitos que están aumentados. Se observa un aumento de linfocitos de aspecto normal y maduros, de pequeño tamaño, con escaso citoplasma, cromatina condensada, etc.

En el caso de que se tratase de una infección vírica los linfocitos tendrían un mayor tamaño por estar estimulados. -

Inmunofenotipo: lo pedimos para saber si esos linfocitos son realmente normales o presentan alguna alteración de carácter tumoral/clonal. Obtenemos que es CD5+, CD19+, CD20+ y CD23+ con SIg de baja expresión con una sola cadena ligera. Se trata por tanto de una LLC-B.

-

¿Se trata de una leucemia o de un linfoma? Porque existe una variedad, el linfoma linfocítico bien diferenciado que también cursa con adenopatías y el mismo inmunofenotipo pero no hay leucocitosis con linfocitosis en SP. o

Leucemia: cursa con manifestaciones hematológicas: infiltrado linfocitario en SP o MO >20%

o

Linfoma: afecta a órganos linfoides (ganglios, bazo, etc) y la infiltración en SP y MO es < 20%

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RESUMEN DE LA CLASE

LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA (LLC) Concepto: SLP caracterizado por la acumulación de linfocitos de aspecto maduro en la sangre periférica, médula ósea y ganglios linfáticos. En >90% de los casos refleja la expansión neoplásica de un clon de linfocitos B inmunológicamente incompetentes Epidemiología: Es el SLP más frecuente. Predominio en varones. Edad de presentación : a partir de los 60 años (15% en < 50 años). Etiopatogenia: etiología desconocida. Enfermedad de carácter clonal acumulativa más que proliferativa por aumento de la vida media de los linfocitos al estar inhibida la apoptosis. Clínica: comienzo lento es insidioso. La mayoría de veces el diagnóstico es casual en analítica de rutina. - Sd constitucional: astenia, anorexia, pérdida de peso + adenopatias - Síntomas derivados de la acumulación de linfocitos B en: o bazo (esplenomegalia), o ganglios (adenopatías múltiples, simétricas, no adheridas sin características inflamatorias), o MO (desplazamiento de las otras series y aparición de anemia y trombopenia). - Alteraciones inmunológicas: por tratarse de linfocitos inmunoincompetentes: hipogammaglobulinemia, neutropenia que aumentan el riesgo de infecciones de repetición sobre todo respiratorias. Presencia de autoAc y desarrollo de anemia hemolítica autoinmune y trombopenia autoinmune (en fases avanzadas de la enfermedad) Diagnóstico: - Hemograma: linfocitosis absoluta (15000- 200000/μL). Es lo más característico, pero también puede haber anemia y trombopenia (por infiltración medular o autoinmunes). - Frotis de SP: linfocitosis: linfocitos pequeños, maduros, de aspecto similar al normal, con cromatina condensada, escaso citoplasma basófilo y sin nucleolo. Sombras de Gumprecht (linfocitos rotos). - Biopsia de MO - Citometría de flujo e inmunofenotipo: Dx de certeza. o Presencia de Inmunoglobulina de superficie (SIg) débil con una sola cadena ligera (lambda o kappa) o Ag no propios de linfocitos B: CD5 (es propio de linfocitos T) o Ag propios de linfocitos B: CD19/CD20, CD23 - Anomalías cromosómicas: implicaciones pronósticas Clasificación pronóstica: RAI y BINET. Importantes de cara al tratamiento. Tratamiento: - En pacientes con sólo linfocitosis y asintomáticos: ABSTENCIÓN TERAPÉUTICA. Control hematológico cada 3 meses. - En estadíos más avanzados de la enfermedad : tratar. - Alternativas terapéuticas: o Quimioterapia: citostáticos: clorambucil( Leukeran)- es el más usadoy ciclofosfamida. o Análogos de las purinas: Fludarabina (Beneflur). o Ac monoclonales anti CD20 (Rituximab) o Otros: RTP local, Trasplante alogénico de donante histocompatible: en pacientes jóvenes, esteroides, etc. Asociar tratamiento de soporte

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Alicia Mateo

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