2008-2009-edu-05-tema.pdf

EDUCACIÓN CONTINUADA EN EL LABORATORIO CLÍNICO Ed Cont Lab Clín 2009; 12:36-46

SÍNDROME METABÓLICO Antonio Moreno Martínez, Raquel Baluja Pino Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Hospitalario de Pontevedra.

INTRODUCCIÓN En un sentido clásico se aplica la definición de “síndrome” al conjunto de signos y síntomas que definen a una enfermedad. En el caso del denominado “Síndrome Metabólico”, está perfectamente acertada la denominación, ya que los múltiples signos y síntomas que lo componen son conocidos desde hace muchos años, pero hasta hace apenas una década no se empezó a tener la evidencia que constituían una entidad nosológica. La importancia del síndrome metabólico reside en que en la actualidad es uno de los problemas de salud pública en países desarrollados e incluso en los de en vía de desarrollo. También conocido como Síndrome X o síndrome polimetabólico, la primera descripción que se tiene constancia data de 1923, publicada por Kylin, en la que da a conocer estudios clínicos en los que el nexo de unión eran la hipertensión arterial, la hiperglucemia y la hiperuricemia. En 1947 Vague, en un trabajo sobre la diferenciación sexual, relacionaba la distribución de grasa corporal con el desarrollo de algunas anormalidades metabólicas. En 1988 Reaven denominó Síndrome X a un grupo de alteraciones en las que se acompañaban junto a la hipertensión arterial, anormalidades bioquímicas como la resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hiperglucemia, incremento de la concentración de triglicéridos y

descenso de la fracción de colesterol de alta densidad (HDL). Actualmente disponemos de hasta cinco definiciones del síndrome metabólico de los siguientes grupos de expertos: Organización Mundial de la Salud (OMS) (1998, revisado en 1999) (Tabla 1); Grupo Europeo para el Estudio de la Resistencia a la Insulina (EGIR) (1999) (Tabla 2); Programa Nacional de Educación en Colesterol Panel III de Tratamiento en Adultos (NCEP-ATP III) (2001, revisado en 2004) (Tablas 3 y 4); Asociación Americana de Endocrinología (2003) y la Federación Internacional de Diabetes (IDF) (2005) (Tabla 5). La definición más utilizada es la del NCEP-ATP-III, que reconoce como síndrome metabólico la presencia concomitante de tres situaciones de las cinco siguientes: obesidad abdominal, hipertensión arterial, hiperglucemia en ayunas, hipertrigliceridemia y concentraciones bajas de la fracción HDL del colesterol (Tabla 6) Estas alteraciones bioquímicas, circunstancias fenotípicas (obesidad) y / o enfermedad (hipertensión, diabetes) tienen, en un grado significativo de casos, un denominador común: los pacientes presentan resistencia a la insulina.

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Tensión arterial ≥ 140/90 mmHg.

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Dislipemia: definida por triglicéridos ≥ 150 mg/dL (≥ 1.7 mmol/L) y / o colesterol HDL < 35 mg/dL (< 0.9 mmol/L) en hombres o < 40 mg/dL (< 1.0 mmol/L) en mujeres.

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Microalbuminuria: ≥ 20 µg/min o ratio albumina / creatinina ≥ 30 mg/g.

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Obesidad: Índice de Masa Corporal (IMC) > 30 kg/m2 y / o relación cintura / cadera >0.9 en hombres y > 0.85 en mujeres.

Deben cumplirse dos o más criterios; más la presencia de alguna de las siguientes condiciones: - Diabetes mellitus tipo 2. - Intolerancia a la Glucosa. - Resistencia a la Insulina (insulina de ayuno > percentil 75 de la población).

Tabla 1. Definición de la OMS (Organización Mundial de la Salud) (1999)

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Obesidad: perímetro abdominal ≥ 80 cm en mujeres y ≥ 94 cm en hombres.

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Dislipemia: definida por triglicéridos > 177 mg/dL (> 2.0 mmol/L) y / o colesterol HDL <40 mg/dL (< 1.0 mmol/L).

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Tratamiento para dislipemia.

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Tensión arterial ≥ 140/90 mmHg o diagnóstico previo de hipertensión.

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Glucosa basal: 110 – 124 mg/dL (6.1 – 6.9 mmol/L).

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Cuartil superior de la concentración de insulina en ayunas en personas no diabéticas o hiperinsulinemia en no diabéticos.

Requiere la presencia de Resistencia a insulina más alguno de los otros de los factores. Tabla 2. Definición del Grupo Europeo para el Estudio de la Resistencia a la Insulina (EGIR) (1999).

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Obesidad: perímetro abdominal > 88 cm en mujeres y > 102 cm en hombres.

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Triglicéridos ≥ 150 mg/dL (≥ 1.7 mmol/L).

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Colesterol HDL < 40 mg/dL (< 1.03 mmol/L) en hombres y < 50 mg/dL (< 1.29 mmol/L) en mujeres.

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Tensión arterial ≥130/85 mmHg o diagnóstico previo.

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Glucosa basal ≥ 110 mg/dL (≥ 6.1 mmol/L).

Deben cumplirse al menos tres condiciones. Tabla 3. Definición del Programa Nacional de Educación en Colesterol (NCEP-ATP-III) (National Cholesterol Education Program – Adult Treatment Panel III) (2001).

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Obesidad: perímetro abdominal > 88 cm en mujeres y > 102 cm en hombres.

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Triglicéridos > 150 mg/dL (> 1.7 mmol/L).

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Colesterol HDL < 40 mg/dL (< 1.03 mmol/L) en hombres y < 50 mg/dL (< 1.29 mmol/L) en mujeres.

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Tensión arterial ≥ 130/85 mmHg o diagnóstico previo de hipertensión.

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Glucosa basal ≥100 mg/dL (≥ 5.6 mmol/L).

Deben cumplirse al menos tres condiciones. Tabla 4. Definición del Programa Nacional de Educación en Colesterol (NCEP-ATP-III) (National Cholesterol Education Program – Adult Treatment Panel III) (2004).

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Obesidad: perímetro abdominal ≥ 80 cm en mujeres y ≥ 94 cm en hombres.

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Triglicéridos ≥ 150 mg/dL (≥ 1.7 mmol/L).

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Colesterol HDL: <40 mg/dL (< 1.03 mmol/L) en hombres y < 50 mg/dL (< 1.29 mmol/L) en mujeres.

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Tensión arterial ≥ 130/85 mmHg o diagnóstico previo de hipertensión.

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Glucosa basal ≥ 100 mg/dL (≥ 5.6 mmol/L).

Deben cumplirse las condiciones de obesidad más dos de los otros cuatro factores. Tabla 5. Definición de la Federación Internacional de Diabetes (IDF) (2005).

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Obesidad: perímetro abdominal > 88 cm en mujeres y > 102 cm en hombres.

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Triglicéridos ≥ 150 mg/dL (≥ 1.7 mmol/L) o tratamiento farmacológico.

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Colesterol HDL: < 40 mg/dL (< 1.03 mmol/L) en hombres y < 50 mg/dL (< 1.29 mmol/L) en mujeres o tratamiento farmacológico.

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Tensión arterial ≥ 130/85 mmHg o tratamiento antihipertensivo.

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Glucosa basal ≥ 100 mg/dL (≥ 5.6 mmol/L) o tratamiento farmacológico.

Deben cumplirse al menos tres condiciones. Tabla 6. Actualización de la propuesta de la NCEP ATP-III propuesta por la American Heart Assiciation y por el National Heart, Lung, and Blood Institute (2005)

PREVALENCIA La prevalencia del síndrome metabólico (SM) está condicionada por la definición que se emplee y por la población a la que se aplica dicha definición. En Estados Unidos según el estudio NHANES III (The Third National Health and Nutrition Examination Survey) con criterios NCEP, la prevalencia global fue del 22,8 % en varones y del 22,6 % en mujeres. En Europa, aplicando criterios OMS la prevalencia sería del 23 % en varones y del 12 % en mujeres, pero utilizando criterios EGIR bajaría a 16 % en hombres y 9,3 % en mujeres. Independientemente del modelo de definición que se aplique, la prevalencia aumenta con la edad, y con criterios NCEP-ATP-III el 82 % de los pacientes diabéticos tipo 2; el 65 % de los pacientes hipertensos; el 55 % de los pacientes con hipertrigliceridemia y el 62 % de los pacientes a los que se les detecta microalbuminuria, tendrían criterios para encuadrarlos como síndrome metabólico. En España, los investigadores del registro MESYAS (Metabolic SYndrome in Active Subjects) han estudiado la prevalencia del síndrome metabólico sobre la población laboral en activo llegando a la conclusión de que la prevalencia en éste tipo de población es del 10,2 %, si bien el diagnóstico de síndrome metabólico se realizó a partir de criterios modificados de NCEP-ATP-III (se aplicó el índice de masa corporal, en vez del perímetro abdominal). FISIOPATOLOGÍA El síndrome metabólico representaría el producto final de una entidad multinosológica, que comenzaría con una interrelación entre factores genéticos, medio ambientales, estilos de vida, factores psicosociales e incluso los relacionados con estados de estrés crónico.

En los últimos años, diferentes grupos de trabajo han estudiado la asociación entre hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo 2, dislipemia e hiperuricemia con estados hiperinsulinemia / resistencia a la insulina desencadenantes de daños tisulares compatibles con situaciones de riesgo cardiovascular. En la Figura 1 se expone el papel de la resistencia a la insulina en el desarrollo de anormalidades metabólicas. La resistencia a la insulina se define como un estado de disminución de la respuesta celular y tisular a la hormona, en presencia de una concentración normal de insulina o como respuesta normal después de una insulinemia elevada. El hecho de que en un paciente se detecte una “resistencia a la insulina” no debe considerarse como una enfermedad, sino como una anormalidad fisiológica, que asociada a determinadas situaciones que pueden concatenarse, acabarán siendo encuadradas en alguna de las definiciones del síndrome metabólico. El receptor de insulina es un heterotetrámero localizado en la membrana celular formado por dos subunidades α y dos subunidades β unidas entre sí por puentes disulfuro. La subunidad α está situada en la cara externa de la membrana y posee el dominio de unión a la insulina, la subunidad β posee actividad tirosin-quinasa intrínseca y se sitúa en la cara interna de la membrana. Cuando la insulina se une a la subunidad α se produce un cambio conformacional en el receptor que desencadena la autofosforilación de residuos tirosina (Tyr) de la subunidad β intracitoplasmática; esta subunidad β a su vez fosforila residuos tirosina de diversos sustratos (IRS-1, IRS-2, IRS-3, etc), iniciándose una cascada de serin-treonin quinasas que median respuesta celular a la insulina (como la expresión del transportador GLUT-4 en la membrana celular, la activación de la glucolisis y la glucogenosíntesis y la inhibición de la gluconeogénesis).

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Figura 1. Mecanismo propuesto de Hipertensión arterial en el síndrome metabólico (AGL: Ácidos Grasos Libres; NO: Óxido Nítrico). Modificado de Yanai H et al Nutr J 2008; 17:7-10.

Los mecanismos moleculares de resistencia insulínica no están totalmente esclarecidos, se han detectado alteraciones a nivel de la autofosforilación del receptor de insulina: se fosforilan residuos de treonina (Thr) y serina (Ser) en lugar de fosforilarse residuos de tirosina (Tyr). Estudios realizados sobre polimorfismos y mutaciones del gen de GLUT-4 no aportan datos que permitan asociarlos con estados de resistencia insulínica. El gen del PPARγ2 (Receptor Activado por Proliferador de Peroxisomas), es un receptor nuclear perteneciente a la familia de los factores de transcripción activados por ligando que regula la expresión de genes de enzimas implicados en el metabolismo de glúcidos y lípidos. Cuando se activa este factor de transcripción (por ácidos grasos, prostanoides y fármacos como las tiazolidindionas), induce la diferenciación de adipocitos y mejora la sensibilidad a la insulina. En caso de mutaciones en el gen de PPARγ2 aparece resistencia insulínica. Las principales dianas donde la insulina ejerce su acción son el tejido adiposo, el muscular y el hepático. Las consecuencias a nivel metabólico de la resistencia a la insulina serán por una parte las derivadas de la inactividad de la hormona (como ocurre con el incremento en las concentraciones de glucosa y ácidos grasos) y por otra, las derivadas de la presencia de un exceso de hormona

circulante (sería el caso de la acantosis nigricans y del aumento de la síntesis de testosterona en el ovario). SÍNDROME METABÓLICO Y OBESIDAD Hasta finales del siglo XX se creía que la función del tejido adiposo consistía en la reserva pasiva de energía. Sin embargo innumerables estudios nos han revelado que la verdadera fisiología de este tejido manifiesta una importante actividad endocrina y metabólica. El tejido adiposo puede llegar a disponer de un número ilimitado de adipocitos y una importante matriz endotelial, producto de su rica vascularización. Cada uno de los adipocitos, así como su estroma vascular, sintetizan péptidos, denominados adipoquinas que actúan tanto a nivel central como periférico, y disponen de receptores para hormonas sintetizadas en otros ejes endocrinos. Las medidas antropométricas usadas comúnmente para determinar el grado de obesidad son: el índice de masa corporal “IMC” (indicador de obesidad general), perímetro abdominal y ratio cintura / cadera; siendo estos últimos marcadores de obesidad central o abdominal. El tipo de obesidad es un determinante importante

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en la aparición de riesgos metabólicos y cardiovasculares. La obesidad tipo androide, desarrollada sobre el perímetro de cintura, se contrapone a la obesidad femenina, desarrollada fundamentalmente sobre las caderas, por ello la medida del perímetro de cintura abdominal es más útil que el índice de masa corporal. La relación entre estos indicadores de obesidad y factores de riesgo cardiovascular (FRC) como la dislipemia, diabetes mellitus e hipertensión arterial ha sido estudiada en los últimos años en diferentes grupos étnicos. Los resultados muestran una mayor relación entre los FRC con la obesidad central (perímetro abdominal) o ratio cintura / cadera que con el índice de masa corporal. El depósito habitual de ácidos grasos en el organismo se realiza en forma de triglicéridos y tiene lugar en el tejido adiposo que en condiciones normales es sensible a la acción de la insulina, la cual inhibe la actividad de la lipasa hormono-sensible, bloqueando así la lipólisis y favoreciendo el almacenamiento de grasa. Sin embargo, en estados de resistencia a la insulina, como ocurre en el síndrome metabólico, existe una alteración en la transducción de la señal desde el receptor de insulina al interior celular desapareciendo la inhibición de la lipasa: esto desencadena la hidrólisis de triglicéridos almacenados aumentando los niveles de ácidos grasos libres (AGL). Los incrementos de AGL provocan, a nivel celular, la inhibición directa de protein-quinasa B, por lo que se disminuye la captación y utilización de glucosa agravando aún más el estado de resistencia insulínica e hiperglucemia. A nivel plasmático, el aumento de las concentraciones de ácidos grasos libres aumenta el flujo de éstos hacia el hígado donde se estimula la síntesis de apo B y por lo tanto de VLDL (Very Low Density Lipoprotein) causando hipertrigliceridemia. La elevación crónica de AGL contribuye a la disfunción de las células beta pancreáticas, así estados avanzados de resistencia a la insulina se acompañan de disminución de la secreción de esta hormona. Como se comentó anteriormente, el tejido adiposo no sólo actúa como almacén de energía en forma de grasa sino que tiene actividad endocrina: en él se produce la síntesis de moléculas como la leptina, adiponectina, resistina, factor de necrosis tumoral α (TNF-α) e interleuquina 6 (IL-6) conocidas como adipoquinas.

a) Leptina Es una hormona peptídica de 146 aminoácidos (peso molecular 16 kDa) producida en el tejido adiposo. Se comporta de forma diferente según la ubicación del adipocito, siendo más relevante su acción sobre el tejido adiposo subcutáneo que sobre el visceral. Los niveles sanguíneos son más elevados en mujeres que en hombres y presentan ritmo circadiano: el acmé se detecta a primera hora de la mañana, y el nadir por la tarde. Los niveles se correlacionan directamente con la masa adiposa del individuo y con el contenido en triglicéridos de los adipocitos. Actúa sobre receptores específicos a nivel del sistema nervioso central (abundan en el hipotálamo) inhibiendo la ingesta alimenticia (disminución del apetito). Las concentraciones séricas elevadas de leptina están asociadas a la pérdida de tejido adiposo ya que aumenta la sensibilidad periférica a la insulina y aumenta también el gasto energético. Defectos genéticos que implican la ausencia de leptina determinan la aparición temprana de obesidad mórbida, que puede ser revertida con la administración de dicha hormona. Los receptores de leptina (conocidos como Ob-R) también se expresan en tejidos periféricos donde su activación implica la pérdida de grasa por estimulación de la lipólisis. Los niveles plasmáticos de leptina varían significativamente tras ayunos prolongados o tras estados continuados de sobrealimentación. Se ha descrito una relación entre los niveles de leptina y los de hormonas tiroideas, de manera que éstas incidirían sobre los adipocitos inhibiendo la síntesis de leptina, mientras que elevaciones en las concentraciones de leptina inhibirían la producción de glucocorticoides a nivel suprarrenal, lo que a nivel central se traduciría por un estímulo en la liberación de hormona liberadora de tirotropina (TRH) y por tanto de hormonas tiroideas. En personas obesas se observa un estado de “resistencia a la leptina” que se caracteriza por una pérdida del balance energético (exceso de reservas energéticas) a pesar de tener una mayor concentración de leptina tanto en suero como en líquido cefalorraquídeo. b) Adiponectina Es una adipoquina sintetizada en el tejido adiposo formada por 244 aminoácidos (peso molecular de 30 kDa). Las concentraciones en plasma de adiponectina tienen una relación inversa con el índice de masa corporal y con el grado de resistencia a

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la insulina. Concentraciones en plasma de adiponectina menores a las esperadas en la población general se han comprobado en casos de obesidad, diabetes mellitus tipo 2, estadios inflamatorios, resistencia a la insulina, lipodistrofia, y enfermedades cardiovasculares. Los hombres tienen concentraciones más bajas que las mujeres. La adiponectina estimula la oxidación de ácidos grasos, reduce los triglicéridos plasmáticos y aumenta el metabolismo de la glucosa (por aumento de la sensibilidad a la insulina). Además, inhibe las fases iniciales de la aterosclerosis, ya que reduce la expresión de moléculas de adhesión en células endoteliales, la transformación de macrófagos en células espumosas, y la proliferación de células de tejido muscular liso. El incremento de niveles de adiponectina está relacionado con una disminución de la resistencia a la insulina ya que su acción facilitará la disminución de moléculas de triglicéridos tanto en hígado como en músculos. En plasma se encuentra en tres formas distintas estructuralmente y sus niveles plasmáticos son superiores a los de otras adipoquinas.

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teliales, fibroblastos y también adipocitos, que son los responsables de hasta un 30 % de la proteína circulante (sobre todo los localizados en tejido adiposo visceral, siendo mucho menor el proveniente de adipocitos de tejido adiposo subcutáneo). Hay una relación directa entre los niveles circulantes de IL-6 e IMC, de forma que cuanto mayor sea el IMC, mayores niveles circulantes de IL-6 se detectan, y éstos disminuyen tras regímenes de adelgazamiento. Su contribución al síndrome metabólico estaría en relación a un incremento de la producción de moléculas VLDL y a la síntesis de reactantes de fase aguda en estados inflamatorios crónicos de bajo grado, entre otros a la proteina C reactiva (PCR), que explica la asociación entre niveles elevados de IL-6 y PCR en individuos obesos, así como una correlación entre el IMC y los niveles de PCR en individuos sanos. La PCR induce la expresión de moléculas de adhesión en células endoteliales y monocitos (proceso clave para la iniciación de la aterogénesis). e) Resistina

c) Factor de Necrosis Tumoral α (TNF-α) Glicoproteína sérica producida por macrófagos activados y otros leucocitos mononucleares. Es producido también en los adipocitos y en la fracción estromal del tejido adiposo. Fue una de las primeras citoquinas identificadas e implicadas en la respuesta inflamatoria sistémica; en pacientes sometidos a un estrés agudo es un potente mediador proinflamatorio. En la actualidad también se identifica como una adipoquina relacionada con el desarrollo de resistencia a la insulina, obesidad y DM2. TNF-α en el hepatocito, estimula la secrección de IL-6 y otros reactantes de fase aguda como la proteína C reactiva (PCR), el inhibidor I del activador de plasminógeno (PAI-I) y fibrinógeno. A nivel celular, el TNF-α es un potente inhibidor de la fosforilación de la cadena β del receptor de insulina y del IRS-1, jugando un papel clave en el desarrollo de resistencia a la insulina en pacientes obesos. En el tejido adiposo, TNF-α aumenta la liberación de ácidos grasos libres e interfiere en la síntesis de adiponectina. d) IL-6 Glicoproteína de bajo peso molecular (22 kDa) segregada por macrófagos, linfocitos T, células endo-

Proviene de las células mononucleares presentes en el tejido adiposo, también se le conoce como ADSSF (Adipose Tissue Specific Secretory Factor), es un polipéptido de 114 aminoácidos. Sus concentraciones disminuyen durante el ayuno prolongado y se elevan con la ingesta alimenticia. Los estudios disponibles sobre ella, la relacionan especialmente con la capacidad de inducir resistencia a la insulina, de hecho sus concentraciones séricas se encuentran significativamente elevadas en individuos obesos y en diabetes melllitus tipo 2; se trataría por tanto de una adipoquina con acción opuesta a la insulina. f) Otras adipoquinas Otras adipoquinas descritas recientemente son la apelina, la calpaina 10, la visfatina y la glicoproteina Zinc-α2, no estando aún completamente dilucidado sus mecanismos de acción, si bien a la última mencionada se le ha relacionado con la lipólisis asociada a la caquexia tumoral. SÍNDROME METABÓLICO Y DISLIPEMIAS Las alteraciones del metabolismo de los lípidos en el síndrome metabólico se caracterizan por un incremento de los niveles de triglicéridos, disminución de la fracción HDL del colesterol y alteraciones cualitativas en las moléculas de LDL colesterol.

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El control de la lipogénesis en los adipocitos está regulado entre otros, por las catecolaminas y por la insulina. Las catecolaminas tienen un efecto lipolítico más acentuado sobre el tejido adiposo visceral, que sobre el subcutáneo. La insulina controla la disponibilidad de los ácidos grasos libres, regulando la actividad de la lipoproteína lipasa. En el desarrollo de un síndrome metabólico, los niveles incrementados de ácidos grasos libres (procedentes principalmente de la lipólisis en tejido adiposo llevada a cabo por la lipasa hormonosensible), facilita a nivel hepático la síntesis de VLDL provocando hipertrigliceridemia, así como la neoglucogénesis (hiperglucemia); por otra parte, la resistencia a la insulina o la falta de acción de ésta hormona reduce la actividad de la enzima lipoproteína lipasa que es la reguladora de la hidrólisis de los triglicéridos de las VLDL, los triglicéridos ni son degradados ni almacenados, por lo que se produce un incremento en los niveles plasmáticos. La hipertrigliceridemia y AGL potencian la actividad de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol, principal enzima para la transferencia de los ésteres de colesterol desde las moléculas de HDL a las de LDL y a las VLDL, con lo que las moléculas más aterogénicas se enriquecen en colesterol y se desvía éste de su ruta de aclaramiento (las moléculas de HDL son las encargadas de transportar el colesterol desde los tejidos hacia el hígado donde se elimina en forma de ácidos biliares). Esta mayor actividad de la enzima explica las disminuciones de las concentraciones de HDL y los aumentos de LDL y de VLDL. Las moléculas de LDL son anómalas en cuanto a su grado de glicosilación, composición lipídica y dominio de unión al receptor de Apo B, lo que conlleva una disminución del aclaramiento de estas moléculas pequeñas y densas del plasma con el consiguiente aumento del riesgo de trombosis. SÍNDROME METABÓLICO Y METABOLISMO DE LOS GLÚCIDOS La insulina debe considerarse como una hormona anabólica, ya que posibilita la entrada de glucosa en los tejidos, favorece la síntesis de glucógeno hepático, bloquea la glucogenolísis e inhibe la lipolisis. La homeostasis del metabolismo de los glúcidos depende de la capacidad de secretar insulina, de la capacidad de la insulina para inhibir la producción de glucosa y mejorar su aprovechamiento periférico y de la capacidad de la glucosa de penetrar en las células aún en ausencia de in-

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sulina. La cuantificación de la resistencia a la insulina se realiza por métodos indirectos, basados en los niveles de glucemia e insulina en ayunas o tras sobrecarga oral de glucosa. También se puede utilizar el índice HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance): insulina en ayunas (µU/mL) x glucemia en ayunas (mmol/L)/ 22,5 (expresa fundamentalmente la sensibilidad hepática a la insulina). SÍNDROME METABÓLICO E HIPERTENSIÓN ARTERIAL En todas las definiciones se incluye la hipertensión arterial (HTA) como uno de los criterios diagnósticos del síndrome metabólico, incluso autores pioneros en el concepto de síndrome metabólico, como el propio Reaven se postulan en el sentido que una HTA en un síndrome metabólico sería consecuencia de la resistencia a la insulina, en base a que hay alteraciones metabólicas que no se evidencian en formas de HTA secundarias: las alteraciones metabólicas no desaparecen controlando la presión arterial, e incluso algunos tratamientos antihipertensivos pueden empeorarlas. La obesidad, resistencia a la insulina, hipertensión arterial y enfermedad vascular periférica de origen ateroesclerótico están íntimamente asociadas con un estado inflamatorio crónico de bajo grado y con disfunción endotelial. En la Tabla 7 se mencionan los mecanismos que relacionan las anormalidades metabólicas presentes en el síndrome metabólico con la enfermedad cardiovascular. En relación a la hipertensión arterial, la hiperinsulinemia aumenta la reabsorción de sodio a nivel renal, y sobre todo provoca un desequilibrio en el balance óxido nítrico (NO) / endotelina I (ET-1) en las células del endotelio vascular propiciando disfunción endotelial, se estimula la producción de endotelina tipo I capaz de inducir respuestas vasoconstrictoras, lo que determinaría un estado de resistencia vascular periférica, mecanismo íntimamente relacionado con la HTA. Además, los efectos antiinflamatorios y antitrombóticos dependientes del óxido nítrico se suprimen y se estimula la expresión de moléculas de adhesión en las células del endotelio vascular (VCAM-1) y E-selectina implicadas en el proceso de aterogénesis. Las alteraciones a nivel renal en el síndrome metabólico se pueden detectar a partir de la presencia de microalbuminuria o por disminución en los índices de filtrado glomerular calculado a partir de ecuaciones.

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Tabla 7. Papel de la resistencia a la insulina en el desarrollo de anormalidades metabólicas. Extraído de « Metabolic syndrome and cardiovascular disease » Quin Qiao et al. Ann Clin Biochem 2007; vol 44, part 3.

Otras citoquinas relacionadas con la HTA son el angiotensinógeno (precursor de la angiotensina II) y el inhibidor del activador del plasminógeno (PAI1). Si bien el hígado es la principal fuente de secreción de angiotensinógeno, en sujetos obesos el tejido adiposo también lo produce en cantidades significativas, favoreciendo la hipertensión. Así mismo el PAI-1, que es una proteasa que inhibe al activador del plasminógeno, procede del estroma vascular y de los adipocitos de la grasa visceral, en una parte importante de sus concentraciones en plasma. La fibrinolisis está regulada por mecanismos activadores e inhibidores, siendo el plasminógeno el péptido que inicia la fibrinolisis, por lo que un incremento de su inhibidor aumentaría el riesgo trombótico. SÍNDROME METABÓLICO Y ESTATO HEPATITIS NO ALCOHÓLICA La estato-hepatitis no alcohólica (EHNA) es la causa más frecuente de elevación de la actividad de las transaminasas, consecuencia de la presencia de esteatosis y fibrosis en tejido hepático. El concepto de EHNA comprende desde la esteatosis simple hasta la cirrosis. Rasgos característicos del síndrome metabólico como son la presencia de resistencia a la insulina, elevación de la concentración de triglicéridos, hipertensión arterial y obesidad se asocian con la EHNA. Pero a pesar de ello no se conocen con claridad los mecanismos moleculares que interrelacionan ambas afecciones.

Mientras que su prevalencia en población general oscila entre un 2 % y un 6 %, en pacientes con síndrome metabólico diagnosticados con criterios NCEP es de un 60 % en mujeres y 30 % en hombres. Una de las principales causas de desarrollo de EHNA es el flujo aumentado de ácidos grasos libres hacia el hígado; esta situación empeora en casos en que la hiperglucemia satura la capacidad de síntesis hepática de glucógeno (aproximadamente 5 % de la masa hepática) y el excedente de glucosa captado se deriva a rutas de lipogénesis, aumentando los niveles de ácidos grasos a nivel hepático y disminuyendo su metabolización ya que la resistencia a la insulina inhibe la β-oxidación mitocondrial; favoreciendo así la instauración de la esteatosis hepática. También se ha detectado que en pacientes con EHNA existe una inactividad de moléculas como la leptina o la adiponectina. La lipogénesis de novo (conversión de glucosa en ácidos grasos) está nutricionalmente regulada por la acción sinérgica de la glucosa y la insulina que inducen la expresión de genes de enzimas implicados en la glucolisis y en la lipogénesis. El factor de transcripción SREBP-1c (sterol regulatory element binding protein) es el principal mediador de la acción de la insulina, que regula a nivel hepático la expresión de genes que codifican para enzimas implicadas en la síntesis de ácidos grasos y de triglicéridos como la acetil-Coa carboxilasa (ACC) y la ácido graso sintasa (FAS); estudios realizados

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con ratones deficientes en este factor de transcripción muestran una reducción de la síntesis de ácidos grasos de sólo un 50 %. Otros factores de transcripción implicados son el ChREBP (Carbohydrate responsive element binding protein) y el LXR (Liver X Receptor). ChREBP, está presente en el citosol y cuando es estimulado por la glucosa, penetra en el núcleo donde se une a ChoRE (Carbohydrate responsive element) presente en las regiones promotoras de sus genes diana: L-Piruvatoquinasa (L-PK) enzima clave de la glucolisis, acetil-Coa carboxilasa y ácido graso sintasa LXR es un factor de transcripción activado por ligando que pertenece a la superfamilia de los receptores nucleares de hormonas. Juega un papel principal en el metabolismo de colesterol y ácidos biliares pero además en un importante regulador de la lipogénesis: la insulina activa el LXR que promueve la expresión de SREBP-1c, acetil-Coa carboxilasa y ácido graso sintasa (Figura 2). Son necesarios más estudios para establecer con claridad las funciones y regulación de estos factores, lo que podrá servir en un futuro para el desarrollo de fármacos para el tratamiento de esta enfermedad.

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SÍNDROME METABÓLICO Y ESTADOS INFLAMATORIOS Se ha establecido relación entre procesos inflamatorios de baja intensidad, pero mantenidos en el tiempo, con la progresión del síndrome metabólico, y ello en base a que el tejido adiposo es responsable de la síntesis de una serie de moléculas que intervienen significativamente en la modulación de la “inflamación”. Ya hemos mencionado que en la grasa abdominal se producen cantidades importantes de mediadores inflamatorios del tipo del TNF-α e IL-6 y que estas moléculas están implicadas en el desarrollo de la resistencia periférica a la insulina así como en la disfunción endotelial asociada a hipertensión arterial y al estado protrombótico (Tabla 8). SÍNDROME METABÓLICO Y SÍNDROME DE OVARIOS POLIQUÍSTICOS El síndrome de ovarios poliquísticos (SOPQ), descrito por primera vez en 1935 por Stein Leventhal, es una enfermedad común que tiene componentes metabólicos, reproductivos y cardiovasculares debidos al exceso de andrógenos e insulina. Las pacientes que presentan este síndrome suelen presentar otros signos y síntomas comunes al sín-

Figura 2. Control transcripcional de la glucolisis y lipogénesis. (L-PK: L-piruvatoquinasa; ACC: Acetil-CoA carboxilasa; FAS: àcido graso sintetasa; ChREBP: Carbohydrate responsive element binding protein; SREBP-1c: sterol regulatory element binding protein). Extraido de Denechaud PD et al. FEBS letters 2008; 582: 68-73.

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Tabla 8. Mecanismos que relacionan las anormalidades metabólicas presentes en el síndrome metabólico con la enfermedad cardiovascular. Modificado de Quin Qiao et al. Ann Clin Biochem 2007; vol 44, part 3.

drome metabólico como el incremento de la grasa abdominal, la hipertensión, la elevada concentración de triglicéridos y las concentraciones bajas de la fracción HDL del colesterol. Afecta al 5 -10 % de mujeres en edad fértil.

Diferentes estudios en los últimos años demuestran la asociación entre resistencia a la insulina y SOPQ, especialmente en mujeres obesas: a mayor grasa visceral, mayor es el riesgo de desarrollar este síndrome.

La ESHRE (European Society for Human Reproduction and Embryology) y la ASRM (American Society for Reproductive Medicine) mediante consenso, en 2003, establecen los criterios diagnósticos de síndrome deovarios poliquísticos (deben cumplirse al menos dos de los siguientes criterios): - Oligomenorrea / amenorrea, - Hirsutismo, acné o alopecia androgénica por hiperandrogenismo o concentraciones en plasma elevadas de testosterona, previamente se debe descartar la presencia de otros desórdenes endocrinos como la hiperplasia adrenal congénita, hiperprolacti nemia, disfunción tiroidea o tumores secretores de andrógenos), - Ovarios poliquísticos detectados ecográfica mente.

La hiperinsulinemia estimula la secreción de andrógenos en el ovario, que junto con el desarrollo anormal del folículo provoca disfunción ovárica; además, a nivel hepático la resistencia a la insulina disminuye la síntesis de SHBG (proteína transportadora de hormonas sexuales) con lo que se incrementan los niveles de testosterona libre. La resistencia a la insulina no es un criterio diagnóstico de SOPQ pero parece ser un factor importante en su desarrollo.

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EDUCACIÓN CONTINUADA EN EL LABORATORIO CLÍNICO COMITÉ DE EDUCACIÓN M.C. Villà (presidenta), D. Balsells, M. Gassó, J.A. Lillo, A. Merino, A. Moreno, M. Rodríguez ISSN 1887-6463 Fecha: Febrero 2009