2007 Aaps - Poster - Modular Chemical And Photo-stability Chamber

A Modular Chemical and Photo‐Stability Chamber Purpose‐Built for an LC/MS‐Enabled Liquid Handler    Charles E. Taylor, Robyn A. Rourick and John P. Walsh  Kalypsys, Inc. Pharmaceutical Sciences Department  10420 Wateridge Circle, San Diego, CA 92121 

Design 

Chemical Stability Chamber 

Purpose:  The  goal  was  to  integrate  a  custom  chemical  and  photo‐stability  chamber  to  a  liquid  handler  with  LC/MS  capabilities;  in  order  to  produce  an optimized solution for identifying degradative liabilities in pharmaceu‐ tical  compounds.    The  budgetary  means  for  constructing  this  chamber  were  small  as  the  implemented  solution  was  achieved  for  less  than  $10,000.   

♦ The effect of temperatures in 10°C increments (e.g., 50°C, 60°C) above that 

hydrolysis across a wide range of pH values when in solution or suspension.   “Examining  degradation  products  under  stress  conditions  is  useful  in  establishing  degradation  pathways  and  developing  and  validating  suitable  analytical  procedures...Results  from  these  studies  will  form  an  integral  part  of  the information provided to regulatory authorities.” [FDA Q1A (R2) 2.1.2] 

→ Iwasaki Metal Halide MTD150/D  ♦ Section IV Option 1 was used to validate the chambers performance using 

•

Temperature Range of 0oC to 100oC 

•

4 rows = 4 compounds 

•

5 columns = 5 conditions 

the  quinine  monohydrochloride  dihydrate  actinometric  standard  specification  ♦ Sections II and III are followed for testing Drug Substance and Drug Product, 

respectively.   

(Compliance with FDA Q1A 2.1.2) 

1. pH 7.4 Phosphate Buffer 

(Typical Assay Buffer Solution) 

2. DMSO 

(Library Storage Solution) 

3. 2% Hydrogen Peroxide 

(Compliance with FDA Q1A 2.1.2) 

4. 0.06N NaOH Solution 

(Compliance with FDA Q1A 2.1.2) 

5. 0.02N HCl Solution 

(Compliance with FDA Q1A 2.1.2) 

Photo Stability  → Capacity is 3 glass vials per run 

Figure 4: Top‐view annotated illustration of the device design features and parts.  ITEM  ANNOTATION DESCRIPTION  Clean Air Introduction Port 

2 

Chemical Stability Block 

3 

Chemical Stability Chamber Partition 

4 

Photo Stability Block 

5 

Robotic Arm Grip 

6 

Lamp Fixture 

7 

Inlet/Outlet Fans 

8 

Extruded Aluminum Frame 

9 

Ventilation Exhaust Pipe 

Figure 4a: CAD rendering of device; viewing angle for Figure 4 

→   Kalypsys Analytical Technology 

1 

13 

•

1 dark control  

•

Duplicate exposed samples 

•

Sealed 20 mL vials  

(Compliance with FDA Q1B Sections II and III) 

•

Actinometric monitoring  

(Compliance with FDA Q1B Section IV) 

(Compliance with FDA Q1B Sections II and III) 

•

Temperature Range of 0oC to 100oC  

•

N‐plicate capability for both control and exposed samples 

•

Opaque 96 well plate with foil sealing    

•

Actinometric monitoring a dry standard (Compliance with FDA Q1B Section IV) 

Future Developments  Implement corrosion proof 96 well vessel  →Plate with glass inserts 

Extruded Aluminum Frame 

→Stainless steel 

Figure  6:  CAD  rendering  of  the  device  with  arrows  corresponding  in  color  to  the  sub‐figure  boxes  containing  photographs  of  the  assembled  device.   The  black  panels  contain  the  chemical  stability  chamber,  and  the  white  Figure  6b:  Front‐view  of  the  chemical  panels correspond to the photo stability chamber.    stability  chamber.    The  sample  vial  block is shown, with the white round  exhaust vent in the background.  

Chemical Stability Sample Block 

Robotic Arm Grips for Door  

Inlet Cooling Fan for Light Ballast 

•

Sealing the wells/vials to minimize the evaporation  →Pierceable PTFE sealing mat 

Photo Stability Chamber  •

18  Ventilation Exhaust Pipe 

Implement fiber optic delivery of light to 96 well plate  →No heat transfer  →Controlled exposure of wells 

Figure 5a: CAD rendering of device; viewing angle for Figure 5 

→   Kalypsys Analytical Technology 

Table 1: Corresponding descriptions  for Figures 4 and 5. 

Temperature Range of 0oC to 100oC  

→  Evaluating 96 well format 

•

16  Photo Stability Chamber Door  17 

•

Chemical Stability Chamber 

14  Photo Stability Sample Block  15 

Figure 6c: Rear‐view of the photo stability  chamber,  with  the  back  panel  removed.  The Peltier device is visible  below  the  deck,  the  gold  colored  clean air vents shown on the right and  the lamp housing is seen on the left.  

Figure  6a:  Rear‐view  of  the  chemical  stability  chamber.   The  embedded  Peltier  device  is  visible,  as  well  as  the exhaust hose connection  to the  fume vent.   

12  Chemical Stability Chamber Access 

Conclusions:  The  chamber  constructed  meets  the  performance  expectations  and  functionality  to  provide  for  automated  accelerated  sample  degrada‐ tion on a platform that allows for rapid LC/MS sample analysis.   

→ Capacity is 20 glass vials per run 

D65/ID65 emission standard pursuant to ISO 10977 (1993). 

♦ The  testing  should  also  evaluate  the  susceptibility  of  the  drug  substance  to 

11 

Results:    The photo stability chamber provides for appropriate sample photo  degradation in 72 hours with only 40 mg of sample consumed.  With the  chemical  stability  chamber’s  elevated  sample  temperature  and  highly  caustic  conditions,  appropriate  degradation  occurs  within  4  hours.    Each  chamber  is  still  undergoing  thorough  performance  characterization,  but  trials  thus  far  have  shown  consistent  hardware  performance  and  repro‐ ducible sample results. 

Chemical Stability 

♦ Section I.B Option B details the lamp specification that should be followed; 

♦ [The effects of] oxidation 

10  Exhaust Vent for Chemical Stability 

Figure  1:  CAD  representation  of  Figure  2:  Photo  of  constructed  stability  chamber  with  top  chamber  integrated  to  the  liquid  invisible  to  highlight  the  two  handler  deck;  chemical  portion  is  inner  chambers:  chemical  black  and  the  photo  chamber  is  (leftside)  and   photo  paneled in white.  (rightside). 

FDA  Guidance  Q1B  outlines  the  appropriate  conditions  to  be  met  for  appropriate photo stability analysis: 

for accelerated testing.  

Figure 3: Preliminary sketch of the device with notes on design concerns. 

Current Capabilities 

→   Kalypsys Analytical Technology 

Methods:  Analytical  Chemistry  uses an  integrated  liquid  handler  platform  for  automated assay development and analysis.  When designing and building  this system, space was allocated for future efforts to integrate a stability  chamber.      Using  CAD  software,  an  in silica  model  was  designed  in‐house  and  opti‐ mized to achieve industry standards; including the FDA Q1B Guidance on  photo stability chamber qualification (Figure 1).  Criteria for the chamber  required a unique design; liquid handler accessibility, meet industry device  qualification standards, temperature control of the samples, active venti‐ lation  and  division  of  stability  chambers  to  provide  independent  sample  degradation (Figure 2).      The photostability chamber was qualified to FDA Q1B Option 1 standards,  via recommended lamp choice and the Quinine actinometric method.  The  chemical  stability  chamber  enforces  elevated  sample  temperature  via  a  Peltier Thermal device, which the sample block rests on.  The sample block  utilizes  glass  vials  to  eliminate  vessel  leeching  under  the  harsh  chemical  conditions; 20 vials allow for 4 compounds under 5 conditions.   

FDA Guidance Q1A(R2) Section 2.1.2 states that stress testing should include:  

Photo Stability Chamber 

Figure 5: Front‐view annotated illustration of the device design features and parts. 

Figure  7:  Picture  sequence  of  chemical  s t a b i l i t y  automated sample removal.  

Figure  10:  Example  chromatograms  illustrating  the  effectiveness  of  a  4  hour  time  course  in  the  chemical  stability  chamber.    Bisacodyl  was  degraded  in  3%  hydrogen  peroxide  for  4  hours  at  60o C.    The  control  sample  is  considered  to  be  a  6  minute  time  point,  as  this  is  the  amount  of  time  that it takes from sampling to end of analysis.   

Figure  6d:  Front‐view  of  the  photo  stability  chamber, with the access door open.  The  Peltier  device  is  visible  protruding  through the deck, the gold colored clean  air vents shown on the left and the lamp  housing is slightly visible on the right.  

→   Kalypsys Analytical Technology 

Introduction/Abstract 

Figure  9:  Picture  sequence  of  photo  stability  automated  sample removal.  

•

Employ non‐actinometric methods of monitoring the light energy  →Spectrometer/lux meter 

Acknowledgements  The authors would like to thank the following parties for their guidance and  service in the production of this device: Mike Fanolla of FandL Solutions  (distributor of the 8020 materials used to build the device), Torrey Pines Scientific  for their efforts in supplying the Peltier devices, and McMaster‐Carr for their  great customer service.