2-10 Sigue Hta
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- Words: 1,419
- Pages: 7
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II Características principales: -
Efectos similares a los IECAs
-
Biodisponibilidad oral cercana al 50%
-
Unión con alta afinidad a proteínas plasmáticas (albúmina)
-
Se metabolizan principalmente en hígado, mediante reacciones oxidativas y de glucuronoconjugación. También algo en riñón.
-
El comienzo de la acción es gradual y carece de efectos potenciadores de la bradiquinina, por lo que no se acompaña de reacciones de hipersensibilidad.
-
La bajada de la tensión arterial no se acompaña de una taquicardia refleja.
-
No se ha descrito la producción de tos, por ello pueden administrarse a pacientes que hayan respondido con angioedema a la administración de IECAs.
-
Contraindicados, al igual que los IECAs, en el embarazo.
-
Son más caros que los IECAs
El Losartán fue el pionero, después han salido nuevas generaciones que son más potentes y, por tanto, exigen una menor dosis. El mecanismo de acción es el bloqueo del Receptor de la Angiotensina II, al ser tan específicos, presentas dos ventajas principales sobre los IECAS: 1.- Disminuyen el efecto de toda la angiotensina, no como en el caso de los IECAS, en el que sólo se inhibe la angiotensina que se ha producido por esta vía. 2.- Al no estar involucrada la bradikinina, no aparecen sus efectos secundarios.
VASODILATADORES DIURÉTICOS Ya los hemos visto. Sobre todo utilizamos las tiazidas, aunque las sustituiremos si hay insuficiencia renal.
ANATAGONISTAS DEL CANAL CALCIO El canal de calcio es voltaje dependiente, los receptores α y los β funcionan con este tipo de canal. El profesor nos preguntó si conocíamos la cascada de reacciones entre la liberación de noradrenalina y la contracción cardíaca, entre las que se encuentra la activación de canal del Ca, fruto de nuestra ignorancia, el profesor quedó anonadado, aunque yo creo que en el fondo sabe que somos unos cazurros en potencia y que el plan de nuestra carrera es una auténtica mierda!! Dicho esto, la cascada de reacciones es la siguiente. 1º Liberación de noradrenalina 2º Unión de noradrenalina al receptor postsináptico β1 3º Activación de la proteína Gs 4º Activación de la adenilciclasa 5º
AMPc
6º Activación de la proteinkinasa 7º Fosforilación del canal del Ca 8º Entrada de Ca 9º Liberación de Ca intracelular 10º Contracción cardíaca
Los antagonistas del Ca bloquean este canal permitiendo una disminución de la contración cardíaca y una vasodilatación sobretodo arterial (las arteriolas parecen ser más sensibles que las venas).
GENERALIDADES (para aclarar) -
La acción farmacológica se debe a la inhibición de la entrada de Ca, todos los medicamentos de grupo actúan sobre el mismo (el llamado “canal L”). de hecho tienen diferentes puntos de unión a la misma proteína.
-
La mayoría de los fármacos interfieren los “canales lentos de calcio” a dosis que no tienen efecto en los “canales rápidos de sodio”. Son por tanto inhibidores muy selectivos del Calcio.
-
Muestran una especificidad notable y no bien comprendida hacia ciertos tejidos. No actúan sobre el músculo esquelético a pesar de ser el tejido de mayor concentración de receptores de Ca del organismo. Su acción de limita a la musculatura lisa arterial (coronaria, cerebral o periférica), miocardio y fibras conductoras del impulso cardíaco. Los distintos medicamentos varían en su afinidad hacia cada uno de estos sustratos y ello es el condicionante principal de sus aplicaciones terapéuticas.
Todo
lo
cual
da
como
resultado
un
grupo
de
medicamentos
muy
heterogéneo cuya notable especificidad hace que tengan muchos menos efectos colaterales de lo que se podría esperar de un inhibidor del transporte del ión calcio.
CLASIFICACIÓN Según la estructura química, distinguimos: DIHIDROPIRIDINAS: Inhiben el canal a nivel vascular. Ej: Nifedipina, amlodipina, nicardipina… NO DIHIDROPIRIDINAS: -
DILTIAZEM es una benzotiazepina
-
VERAPAMIL es una bencilalquilamina
EFECTOS CARDIOVASCULARES DE LOS F. ANTAGONISTAS DE LA ENTRADA DE Ca+2 FARMACO
INOTROPISMO -
CONDUCCIÓN A-V
V.D. ARTERIAL
VERAPAMIL
++
++
NIFEDIPINA
+
_
+ + + +
+
++
DILTIAZEM
+
++
FARMACOCINÉTICA (el profesor dijo que era variable y punto) En general tienen una disponibilidad oral variable – Verapamil (20-35%) - Diltiazem (40%) - Dihidropiridinas.- es variable (5-40%) Las de segunda generación alcanzan mayores picos plasmáticos. Todos se metabolizan en el hígado, las dihidropiridinas a través del citocromo P450, y diltiazem y verapamil por acetilación. La eliminación es por heces y orina.
INTERACCIONES Teniendo en cuenta que verapamil y diltiazem disminuyen el gasto cardíaco, y por extensión, la sangre que llega al hígado, tendremos una disminución del metabolismo hepático, por lo tanto, habrá interacciones con todos los fármacos que se
eliminan
por
el
hígado,
como
por
ejemplo:
Antiretrovirales,
estatinas,
antihistamínicos, alfa y beta bloqueantes cardiodepresores y muchos otros más. Esta interacción puede tener ventajas, nos puede permitir bajar la dosis de determinados fármacos, por ejemplo: Verapamil inhibe la glicoproteína P170 que es un a proteína transportadora utilizada en la eliminación renal de sustancias externas, por lo tanto, inhibiendo esta enzima, disminuiremos la eliminación de determinaqdos
fármacos,
como
digoxina,
algunos
antineoplásicos,
inmunosupresores… Una asociación bastante utilizada es Verapamil + Ciclosporina (que además produce HTA). Los antagonistas del Calcio serán sensibles a las variaciones en la actividad de la P450, disminuirá con algunos antifúngicos, el zumo de pomelo… habrá por tanto, menor aclaración renal. Sin embargo, aumentará con la rifampicina, por lo tanto habrá más eliminación renal. Aumentan la toxicidad de los antihistamínicos los que puede llevar a un ensanchamiento del QT, produciendo arritimia polimorfa o Torsade de Pointes.
EFECTOS ADVERSOS Varía según el tipo de fármaco. Todos nos dan reflujo (relajan el esfínter esofágico) y estreñimiento (inhiben la fibra intestinal) sobre todo verapamil. En el caso de Verapamil y diltiazem, podemos llegar a tener una bradicardia por descenso de la fuerza contráctil y de la conducción A-V. Por exceso de nifedipino veremos taquicardia refleja, por la vasodilatación, ya que el inotropismo negativo es muy débil. En el caso de nifedipino de acción rápida, veremos cefalea, rubor facial, mareos o edema periférico. Otros efectos menos frecuentes son: hiperplasia gingibal (sobre todo en dihidropiridinas) y otros cuadros no tan claros de cáncer y depresión.
HIDRALAZINA Fue uno de los primeros antihipertensivos introducidos en el arsenal terapéutico, constituyendo uno de los denominados vasodilatadores de acción directa. Hoy lo utilizamos como un fármaco de segunda línea. Produce relajación del músculo arteriolar y presenta escasa actividad sobre el territorio venoso. Incrementa la frecuencia cardíaca y el gasto por un mecanismo múltiple, se piensa que por una parte se produce por una respuesta refleja secundaria a la caída tensional, y por otra, estimula directamente la contractilidad miocárdica por mediación simpática provocada a nivel central. La biodisponibilidad oral es aprox 40% y la unión a proteínas plasmáticas es casi
del
90%.
Sufre
una
importante
acetilación
hepática
rápida
o
lenta,
dependiendo del acetilador que tenga el paciente (determinado genéticamente), aún así, el aclaramiento plasmático es casi igual en todos los pacientes, esto nos dice que debe haber otros mecanismos de eliminación. La vida media es de 2-4h. Las reacciones adversas más características son cefaleas y taquicardia, podemos evitarlas incrementando poco a poco la dosis hasta llegar a la deseada. Otra reacción adversa importante es un Síndrome Reumatoide Agudo, parecido a un LES, generalmente sin afectación renal; suele aparecer tras un tratamiento largo y con altas dosis. Desaparecerá si sustituimos el tratamiento. La aparición de una vasodilatación muy importante, nos puede llegar a dar taquicardia y retención de líquidos (↑ precarga), lo que podría desembocar en IAM, arritmia o muerte súbita, es por esto que se suele asociar a diuréticos. Generalmente
asociaremos
secundarios de la hidralazina.
un
β-bloqueante
que
evitará
los
efectos
MINOXIDILO Surge en los años 60-70 y supone una revolución, ya que conseguía un efecto hipotensor más potente que los fármacos existentes. Aún hoy se utiliza en HTA malignas (para evitar la nefrectomía bilateral), y en HTA refractarias a los fármacos estándares. Su mecanismo de acción no es bien conocido, actúa sobre los canales de K + provocando una hiperpolarización con relajación de la fibra vascular. Este efecto a nivel arteriolar conduce a una disminución franca de las resistencias periféricas, lo cual se traduce en hipoensión potente y duradera, taquicardia y aumento del gasto cardíaco. Los efectos adversos son similares a los de la hidralazina: Retención hídrica, taquicardia refleja, cambios en el ECG… El efecto secundario más común es el hirsutismo, de hecho este fármaco se usa en la caída del cabello. La dosis media es de 10 a 40mg/dia, debe asociarse a diuréticos y/o βbloqueante.
“Lo que hace tan agudos los celos es que la vanidad nos ayuda a soportarlos” EML&JAC Perdonad por el retraso
Efectos similares a los IECAs
-
Biodisponibilidad oral cercana al 50%
-
Unión con alta afinidad a proteínas plasmáticas (albúmina)
-
Se metabolizan principalmente en hígado, mediante reacciones oxidativas y de glucuronoconjugación. También algo en riñón.
-
El comienzo de la acción es gradual y carece de efectos potenciadores de la bradiquinina, por lo que no se acompaña de reacciones de hipersensibilidad.
-
La bajada de la tensión arterial no se acompaña de una taquicardia refleja.
-
No se ha descrito la producción de tos, por ello pueden administrarse a pacientes que hayan respondido con angioedema a la administración de IECAs.
-
Contraindicados, al igual que los IECAs, en el embarazo.
-
Son más caros que los IECAs
El Losartán fue el pionero, después han salido nuevas generaciones que son más potentes y, por tanto, exigen una menor dosis. El mecanismo de acción es el bloqueo del Receptor de la Angiotensina II, al ser tan específicos, presentas dos ventajas principales sobre los IECAS: 1.- Disminuyen el efecto de toda la angiotensina, no como en el caso de los IECAS, en el que sólo se inhibe la angiotensina que se ha producido por esta vía. 2.- Al no estar involucrada la bradikinina, no aparecen sus efectos secundarios.
VASODILATADORES DIURÉTICOS Ya los hemos visto. Sobre todo utilizamos las tiazidas, aunque las sustituiremos si hay insuficiencia renal.
ANATAGONISTAS DEL CANAL CALCIO El canal de calcio es voltaje dependiente, los receptores α y los β funcionan con este tipo de canal. El profesor nos preguntó si conocíamos la cascada de reacciones entre la liberación de noradrenalina y la contracción cardíaca, entre las que se encuentra la activación de canal del Ca, fruto de nuestra ignorancia, el profesor quedó anonadado, aunque yo creo que en el fondo sabe que somos unos cazurros en potencia y que el plan de nuestra carrera es una auténtica mierda!! Dicho esto, la cascada de reacciones es la siguiente. 1º Liberación de noradrenalina 2º Unión de noradrenalina al receptor postsináptico β1 3º Activación de la proteína Gs 4º Activación de la adenilciclasa 5º
AMPc
6º Activación de la proteinkinasa 7º Fosforilación del canal del Ca 8º Entrada de Ca 9º Liberación de Ca intracelular 10º Contracción cardíaca
Los antagonistas del Ca bloquean este canal permitiendo una disminución de la contración cardíaca y una vasodilatación sobretodo arterial (las arteriolas parecen ser más sensibles que las venas).
GENERALIDADES (para aclarar) -
La acción farmacológica se debe a la inhibición de la entrada de Ca, todos los medicamentos de grupo actúan sobre el mismo (el llamado “canal L”). de hecho tienen diferentes puntos de unión a la misma proteína.
-
La mayoría de los fármacos interfieren los “canales lentos de calcio” a dosis que no tienen efecto en los “canales rápidos de sodio”. Son por tanto inhibidores muy selectivos del Calcio.
-
Muestran una especificidad notable y no bien comprendida hacia ciertos tejidos. No actúan sobre el músculo esquelético a pesar de ser el tejido de mayor concentración de receptores de Ca del organismo. Su acción de limita a la musculatura lisa arterial (coronaria, cerebral o periférica), miocardio y fibras conductoras del impulso cardíaco. Los distintos medicamentos varían en su afinidad hacia cada uno de estos sustratos y ello es el condicionante principal de sus aplicaciones terapéuticas.
Todo
lo
cual
da
como
resultado
un
grupo
de
medicamentos
muy
heterogéneo cuya notable especificidad hace que tengan muchos menos efectos colaterales de lo que se podría esperar de un inhibidor del transporte del ión calcio.
CLASIFICACIÓN Según la estructura química, distinguimos: DIHIDROPIRIDINAS: Inhiben el canal a nivel vascular. Ej: Nifedipina, amlodipina, nicardipina… NO DIHIDROPIRIDINAS: -
DILTIAZEM es una benzotiazepina
-
VERAPAMIL es una bencilalquilamina
EFECTOS CARDIOVASCULARES DE LOS F. ANTAGONISTAS DE LA ENTRADA DE Ca+2 FARMACO
INOTROPISMO -
CONDUCCIÓN A-V
V.D. ARTERIAL
VERAPAMIL
++
++
NIFEDIPINA
+
_
+ + + +
+
++
DILTIAZEM
+
++
FARMACOCINÉTICA (el profesor dijo que era variable y punto) En general tienen una disponibilidad oral variable – Verapamil (20-35%) - Diltiazem (40%) - Dihidropiridinas.- es variable (5-40%) Las de segunda generación alcanzan mayores picos plasmáticos. Todos se metabolizan en el hígado, las dihidropiridinas a través del citocromo P450, y diltiazem y verapamil por acetilación. La eliminación es por heces y orina.
INTERACCIONES Teniendo en cuenta que verapamil y diltiazem disminuyen el gasto cardíaco, y por extensión, la sangre que llega al hígado, tendremos una disminución del metabolismo hepático, por lo tanto, habrá interacciones con todos los fármacos que se
eliminan
por
el
hígado,
como
por
ejemplo:
Antiretrovirales,
estatinas,
antihistamínicos, alfa y beta bloqueantes cardiodepresores y muchos otros más. Esta interacción puede tener ventajas, nos puede permitir bajar la dosis de determinados fármacos, por ejemplo: Verapamil inhibe la glicoproteína P170 que es un a proteína transportadora utilizada en la eliminación renal de sustancias externas, por lo tanto, inhibiendo esta enzima, disminuiremos la eliminación de determinaqdos
fármacos,
como
digoxina,
algunos
antineoplásicos,
inmunosupresores… Una asociación bastante utilizada es Verapamil + Ciclosporina (que además produce HTA). Los antagonistas del Calcio serán sensibles a las variaciones en la actividad de la P450, disminuirá con algunos antifúngicos, el zumo de pomelo… habrá por tanto, menor aclaración renal. Sin embargo, aumentará con la rifampicina, por lo tanto habrá más eliminación renal. Aumentan la toxicidad de los antihistamínicos los que puede llevar a un ensanchamiento del QT, produciendo arritimia polimorfa o Torsade de Pointes.
EFECTOS ADVERSOS Varía según el tipo de fármaco. Todos nos dan reflujo (relajan el esfínter esofágico) y estreñimiento (inhiben la fibra intestinal) sobre todo verapamil. En el caso de Verapamil y diltiazem, podemos llegar a tener una bradicardia por descenso de la fuerza contráctil y de la conducción A-V. Por exceso de nifedipino veremos taquicardia refleja, por la vasodilatación, ya que el inotropismo negativo es muy débil. En el caso de nifedipino de acción rápida, veremos cefalea, rubor facial, mareos o edema periférico. Otros efectos menos frecuentes son: hiperplasia gingibal (sobre todo en dihidropiridinas) y otros cuadros no tan claros de cáncer y depresión.
HIDRALAZINA Fue uno de los primeros antihipertensivos introducidos en el arsenal terapéutico, constituyendo uno de los denominados vasodilatadores de acción directa. Hoy lo utilizamos como un fármaco de segunda línea. Produce relajación del músculo arteriolar y presenta escasa actividad sobre el territorio venoso. Incrementa la frecuencia cardíaca y el gasto por un mecanismo múltiple, se piensa que por una parte se produce por una respuesta refleja secundaria a la caída tensional, y por otra, estimula directamente la contractilidad miocárdica por mediación simpática provocada a nivel central. La biodisponibilidad oral es aprox 40% y la unión a proteínas plasmáticas es casi
del
90%.
Sufre
una
importante
acetilación
hepática
rápida
o
lenta,
dependiendo del acetilador que tenga el paciente (determinado genéticamente), aún así, el aclaramiento plasmático es casi igual en todos los pacientes, esto nos dice que debe haber otros mecanismos de eliminación. La vida media es de 2-4h. Las reacciones adversas más características son cefaleas y taquicardia, podemos evitarlas incrementando poco a poco la dosis hasta llegar a la deseada. Otra reacción adversa importante es un Síndrome Reumatoide Agudo, parecido a un LES, generalmente sin afectación renal; suele aparecer tras un tratamiento largo y con altas dosis. Desaparecerá si sustituimos el tratamiento. La aparición de una vasodilatación muy importante, nos puede llegar a dar taquicardia y retención de líquidos (↑ precarga), lo que podría desembocar en IAM, arritmia o muerte súbita, es por esto que se suele asociar a diuréticos. Generalmente
asociaremos
secundarios de la hidralazina.
un
β-bloqueante
que
evitará
los
efectos
MINOXIDILO Surge en los años 60-70 y supone una revolución, ya que conseguía un efecto hipotensor más potente que los fármacos existentes. Aún hoy se utiliza en HTA malignas (para evitar la nefrectomía bilateral), y en HTA refractarias a los fármacos estándares. Su mecanismo de acción no es bien conocido, actúa sobre los canales de K + provocando una hiperpolarización con relajación de la fibra vascular. Este efecto a nivel arteriolar conduce a una disminución franca de las resistencias periféricas, lo cual se traduce en hipoensión potente y duradera, taquicardia y aumento del gasto cardíaco. Los efectos adversos son similares a los de la hidralazina: Retención hídrica, taquicardia refleja, cambios en el ECG… El efecto secundario más común es el hirsutismo, de hecho este fármaco se usa en la caída del cabello. La dosis media es de 10 a 40mg/dia, debe asociarse a diuréticos y/o βbloqueante.
“Lo que hace tan agudos los celos es que la vanidad nos ayuda a soportarlos” EML&JAC Perdonad por el retraso
