14.en.id.pdf

BUKA

Molecular Psychiatry (2015) 20, 84 - 97 © 2015 Macmillan Publishers Terbatas-undang 1359-4184 / 15 www.nature.com/mp

REVIEW EXPERT

Neurobiologi dan pengobatan fi pertama-episode skizofrenia RS Kahn dan IE Sommer

Jelaslah bahwa sekali psikosis hadir pada pasien dengan skizofrenia, proses biologis yang mendasari penyakit tersebut sudah berlangsung selama bertahun-tahun. Pada saat diagnosis, pasien dengan skizofrenia acara menurun berarti volume yang intrakranial (ICV) dibandingkan dengan subyek sehat. Sejak ICV didorong oleh pertumbuhan otak, yang mencapai ukuran maksimumnya sekitar 13 tahun, ini fi nding menunjukkan bahwa perkembangan otak pada pasien dengan skizofrenia terhambat sebelum usia itu. Volume otak kecil dinyatakan sebagai decrements dalam hal baik abu-abu dan putih. Setelah diagnosis, hal ini terutama kerugian materi abu-abu yang berlangsung dari waktu ke waktu sedangkan de materi putih fi CITS stabil atau bahkan dapat meningkatkan selama penyakit. Untuk memahami kemungkinan penyebab perubahan otak pada fi Tahap pertama dari skizofrenia, bukti dari studi pengobatan, postmortem dan investigasi neuroimaging bersama-sama dengan binatang percobaan perlu dimasukkan. Data ini menunjukkan bahwa patofisiologi skizofrenia adalah multifaktorial. Peningkatan sintesis striatal dopamine sudah jelas sebelum saat diagnosis, mulai selama berisiko keadaan mental, dan meningkat selama terjadinya psikosis terang. penurunan dan negatif gejala kognitif mungkin, pada gilirannya, hasil dari kelainan lain, seperti reseptor NMDA hipofungsi dan kelas rendah di fl Radang otak. Dua terakhir disfungsi mungkin mendahului peningkatan sintesis dopamin oleh bertahun-tahun, ulang fl ecting kehadiran jauh lebih awal dari disfungsi kognitif dan sosial. Meskipun koreksi dari negara hyperdopaminergic dengan agen antipsikotik umumnya efektif pada pasien dengan fi pertama-episode psikosis, efek dari perawatan untuk memperbaiki reseptor NMDA hipofungsi atau kelas rendah di fl Radang adalah (sejauh ini) agak sederhana di terbaik. peningkatan ef fi keampuhan intervensi ini dapat diharapkan ketika mereka diterapkan pada awal disfungsi kognitif dan sosial, bukan pada awal psikosis.

Molecular Psychiatry ( 2015) 20, 84 - 97; doi: 10.1038 / mp.2014.66; dipublikasikan secara online 22 Juli 2014

PENGANTAR

pasien obat-naif. Volume intrakranial didorong oleh pertumbuhan otak, karena otak

Kapan skizofrenia fi pertama memanifestasikan dirinya? Apakah itu pada awal dari fi psikosis

pembesaran yang menentukan perluasan tengkorak. 3,4 Otak tumbuh mencapai ukuran

pertama? Apakah itu di fi tanda-tanda pertama dari psikosis, seperti pada kelompok pasien disebut sebagai ' berisiko kondisi mental '( SENJATA)? Atau bahkan lebih awal, dan tidak terutama terkait dengan psikosis, tetapi dengan penurunan kognitif? Pertanyaan ini tidak

maksimumnya sekitar 13 tahun. 5 Oleh karena itu, perkembangan otak harus terhambat pada pasien dengan skizofrenia sebelum waktu itu. Dari meta-analisis yang sama, dapat diperoleh bahwa harus ada kerugian otak tambahan, atau melanjutkan

hanya penting untuk mengatasi biologi fi pertama-episode skizofrenia, tetapi merupakan inti

perkembangan abnormal, setelah usia 13: Jumlah volume otak pada pasien yang tidak

dari konsep skizofrenia itu sendiri.

pernah diobati menurun ke tingkat yang lebih besar (ukuran efek - 0,4) daripada volume yang intrakranial dan ini adalah karena penurunan baik materi putih dan abu-abu. 2 Yang

Kami berpendapat bahwa fi tanda-tanda pertama dari skizofrenia yang sudah terjadi pada pubertas awal dengan (relatif) penurunan disfungsi kognitif. Hal ini tidak sampai bertahun-tahun kemudian, ketika gejala psikotik terjadi selama ARMS, atau lebih diucapkan selama fi rst psikosis sendiri, bahwa diagnosis menjadi jelas. 1

penting, sedangkan kerugian materi abu-abu lebih besar di kronis dibandingkan pada

Dengan demikian, kita akan berpendapat bahwa fi pertama-episode skizofrenia adalah

menunjukkan bahwa hilangnya volume materi putih, sementara hadir di onset psikosis, tidak kemajuan lebih lanjut setelah psikosis telah muncul. 6 Hal ini sesuai dengan fi nding dalam studi kembar yang penurunan volume materi putih pada skizofrenia mungkin terkait lebih ke risiko genetik untuk mengembangkan penyakit daripada efek penyakit itu sendiri. 7 Sebaliknya, materi abu-abu Volume loss (terutama dinyatakan sebagai pengurangan ketebalan korteks) berlangsung lebih lanjut setelah timbulnya psikosis, dan berhubungan dengan hasil, 8 ganja merokok, 9

pasien obat-naif, volume materi putih menurun sampai batas serupa pada kedua kelompok. Memang,

keliru, sebagai inti dari penyakit, yaitu, penurunan kognitif, mungkin tidak episodik. Namun demikian, hampir semua studi ke dalam biologi fi tahap pertama dari skizofrenia telah difokuskan pada gejala psikotik untuk de fi ne timbulnya penyakit.

studi longitudinal

OTAK PERUBAHAN PADA SAAT psikosis PERTAMA Jelaslah bahwa sekali psikosis hadir pada pasien dengan skizofrenia, proses biologis

penggunaan obat 10,11 dan kambuh psikotik. 12 Dengan demikian, meskipun beberapa

yang mendasari penyakit tersebut sudah berlangsung selama bertahun-tahun.

kelainan otak pada skizofrenia memburuk setelah onset psikosis, perkembangan

Kesimpulan ini dapat didasarkan pada banyaknya studi neuroimaging yang kita

abnormal dari otak harus telah berlangsung selama bertahun-tahun sebelum fi psikosis

baru-baru Ulasan di meta-analisis lebih dari 18 000 subyek, termasuk 771 obat-naif,

pertama - menyatakan, seperti itu, volume intrakranial menurun dan penurunan lebih

pasien onset baru-baru ini. 2 Data ini menunjukkan sedikit, tapi signi fi tidak bisa,

besar dalam materi putih dan abu-abu.

penurunan volume intrakranial pada pasien dengan skizofrenia (efek ukuran - 0,2), onset kronis dan baru-baru ini,

Apa sifat dari perubahan materi putih dan abu-abu yang hadir pada awal dari fi psikosis pertama? Menggunakan saluran berbasis

Departemen Psikiatri, Pusat Otak Rudolf Magnus, University Medical Center Utrecht, Utrecht, Belanda. Korespondensi: Profesor RS Kahn, Departemen Psikiatri, Brain Pusat Rudolf Magnus, University Medical Center Utrecht, A01.126 Heidelberglaan 100, Utrecht 3584CX, Belanda. E-mail: [email protected] Diterima 11 Februari 2014; direvisi 15 April 2014; diterima 12 Mei 2014; dipublikasikan secara online 22 Juli 2014

85 analisis materi putih fi serat pada pasien skizofrenia obat-naif kita, dan lain-lain, telah

mekanisme patofisiologis: disregulasi dopaminergik, terganggu glutamatergic

ditemukan perbedaan dalam uncinate dan arkuata fasciculi, sugestif dari aksonal atau

neurotransmission dan peningkatan proin-

kerusakan glial dan / atau peningkatan konsentrasi air bebas. 13,14 dalam unmedicated fi rst-

fl Status inflamasi otak. Proses ini berinteraksi satu sama lain dan kemungkinan besar

episode psikosis (FEP) pasien berkurang anisotropi pecahan, ukuran re fl ecting materi

memiliki keterkaitan sebab akibat.

putih fi density bre dan mielinisasi, berhubungan dengan disfungsi kognitif. 15 Diucapkan pengurangan anisotropi pecahan pada pasien FEP obat-naif tampak prediksi respon yang buruk terhadap pengobatan antipsikotik berikutnya. 14 Sementara penurunan materi putih tidak merata tersebar di seluruh otak, tetapi yang paling menonjol dalam hubungan fi serat, seperti uncinate dan arkuata fasciculi, perubahan materi abu-abu tidak merata di seluruh otak baik. 8 Kebanyakan materi abu-abu terasa menurun pada pasien FEP ditemukan di frontal dan temporal daerah, termasuk insula, gyrus temporal superior dan gyrus cingulate anterior. 8,16 Seperti yang ditunjukkan, mengikuti FEP, sebagian besar (tetapi tidak semua) studi longitudinal menunjukkan bahwa hilangnya materi abu-abu terus, yang paling menonjol di daerah frontal dan temporal, dan hasil dari kortikal menipis (dan tidak permukaan penyusutan) dan berhubungan dengan klinis dan kognitif hasil. 9,17 - 20 Hanya beberapa studi telah menyelidiki perubahan materi putih dari waktu ke waktu setelah FEP. 21 Dua studi terbaru menunjukkan hasil yang kontras dengan satu peningkatan berdemonstrasi dari de materi putih fi CITS pada pasien FEP setelah pengobatan antipsikotik 14 dan menunjukkan lain memburuknya kelainan ini. 22 Pada pemeriksaan postmortem, penurunan materi putih berhubungan dengan penurunan dalam oligodendrocytes di korteks frontal superior 23 dan di hippocampus bilateral, 24

dopamin disregulasi Sejak penemuan sifat antipsikotik dari mazine chlorpro- pada 1950-an, meningkat dopamin (DA) omset di striatum telah menerima banyak perhatian sebagai isme mechan- mendasari skizofrenia. Meskipun studi awal difokuskan pada DA reseptor pasca-sinaptik, lebih emisi positron baru tomogr- pahy (PET) studi, menggunakan (18) F-DOPA sebagai pelacak, menunjukkan bahwa lokus utama dari disfungsi dopaminergik adalah presinaptik daripada postsynaptic di alam, ditandai oleh sintesis dan tinggi timbulnya RS Kahn dan IE Sommer(18) F-DOPA kapasitas pengikatan sudah DA danpsikosis kapasitas rilis. Peningkatan

hadir selama periode ARMS dan ditemukan untuk menjadi prediksi perkembangan lebih lanjut ke psikosis klinis penuh 37 - 39 ( lihat Tabel 1A untuk ikhtisar dari penyimpangan DA di ARMS mata pelajaran). Pada pasien skizofrenia obat-naif yang janin mengalami penyalahgunaan obat atau isolasi sosial. 51 - 53 Selama kehamilan, NMDARFEP, Skizofrenia peningkatan sintesis striatal DA adalah agak konsisten fi nding (gambaran disediakan dalam Tabel 1B). Meskipun peningkatan sintesis striatal DA mungkin fi jalur umum nal dengan psikotik, hubungannya gejala kurang jelas. terhadapgejala lingkungan di 40,41 fl ences u- seperti dengan hipoksia, streskognitif lahir, infeksi atau di flDalam inflamasi, model tikus, peningkatan reseptor DA striatal postsynaptic bisa membangkitkan disfungsi kognitif pada beberapa domain, 42 risiko ' untuk skizofrenia, yaitu, tahap perkembangan ketika individu sangat rentan

Waktu switch reseptor berbeda per wilayah otak, dan mungkin bertepatan dengan ' jendela tapi ini belum diuji secara langsung pada manusia.

menunjukkan disfungsi oligodendrocytes mendasari materi putih de fi CITS di skizofrenia.

optimal fi cincin, sehingga memungkinkan integrasi cepat dari rangsangan lingkungan. N-methyl-D-aspartate reseptor hipofungsi Bahkan, beberapa disfungsi kognitif pada skizofrenia mungkin terkait dengan kompleks neurotransmitter yang berbeda, N-metil-Daspartat reseptor (NMDAR) / sistem glutamat. 43 Telah dihipotesiskan bahwa NMDAR, memiliki sifat fisiologis yang berbeda, rendering reseptor lebih cocok untuk waktu terletak di antara neuron kortikal glutamatergic primer dan sekunder, merupakan de

OTAK PERUBAHAN sebelum timbulnya psikosis PERTAMA

utama fi cit mendasari skizofrenia. Fungsi buruk dari NMDAR, pada gilirannya,

menerjemahkan gamma-amino-buteric-asam (GABA) - interneuron ergik kurang efektif. beberapa subunit diganti dengan yang struktural berbeda. Komposisi reseptor dewasa ini kehilangan GABA-ergik fi cincin menyediakan insufisiensi fi efisien penghambatan ARMS adalah fase prodromal skizofrenia yang ditandai dengan gangguan kognitif, 25 perubahan neuron glutamatergic sekunder, yang memungkinkan mereka untuk fi kembali lebih suasana hati, 26 kegelisahan, 27 gejala psikotik dilemahkan dan penurunan fungsi sosial sering tetapi dengan kurang selaras, langsung menyebabkan berlebihan fi cincin neuron dan pekerjaan. 28 Meskipun konsep ini telah berguna dalam bawah- berdiri Selama perkembangan otak, komposisi subunit reseptor ini mengalami switch, di mana DA di jalur mesolimbic. 44 Hipotesis ini didasarkan pada penelitian menggunakan pengembangan skizofrenia, hanya sebagian kecil dari pasien dengan gejala-gejala NMDAR antagonis, seperti ketamin dan phencyclidine, yang ditemukan untuk tersebut akhirnya terus mengembangkan penyakit - dan persentase ini menurun lebih lanjut sebagai jumlah penelitian meningkat. 29

menginduksi berbagai gejala skizofrenia, termasuk psikosis, gejala negatif, dan juga subunit NR2 variabel, menentukan hubungan proper- nya biofisik dan farmakologis. disfungsi kognitif. 45 Lebih lanjut, pasien dengan autoimun ence- phalitis memproduksi antibodi terhadap NMDAR dapat memiliki gambaran klinis yang tidak dapat dibedakan

Sebuah tinjauan baru pada perubahan neurobiologis di ARMS mata pelajaran

dari skizofrenia. 46 al. 50). NMDAR adalah struktur tetrameric heterogen dengan satu wajib NR1 dan dua

menunjukkan bahwa volume daerah frontal dan temporal yang menurun dengan cara yang sama - tetapi pada tingkat lebih rendah - seperti yang diamati dalam skizofrenia. 30 studi longitudinal yang langka, tetapi mereka ble availa- menunjukkan bahwa abu-abu peduli de fi CITS hadir dalam mata pelajaran yang terus mengembangkan skizofrenia,

yang memadai fungsi kognitif yang lebih tinggi, seperti belajar dan memori (lihat Wang et

memburuk dari waktu ke waktu dan ditemukan terutama di daerah fronto-temporal. 31,32 pengurangan Akhirnya, banyak dari gen risiko terkenal, seperti DISC-1, dysbindin, BETIS dan NRG-1, 47,48 progresif dalam integritas materi putih frontal juga telah dilaporkan di ARMS subyek yang terus mengembangkan skizofrenia. 33 Namun, penelitian pada periode ARMS dibatasi oleh fakta bahwa subjek yang diteliti dipilih atas dasar adanya gejala ringan dan

tetapi juga decara novoplastisitas tions mutasi 49 terkait dengan skizofrenia fl pengaruh glutamatergic otak dengan sinaptik, yang merupakan dasardiuntuk pengembangan neurotransmisi.

tidak lengkap psikosis dan hasil itu, yaitu, konversi, adalah de fi ned oleh psikosis juga. Telah berpendapat bahwa fokus pada gejala kognitif dan negatif dalam ARMS mata

Selama perkembangan otak NMDAR memiliki peran penting dalam pematangan

pelajaran ini mungkin diperlukan untuk memahami biologi perkembangan skizofrenia. 27 Memang, dasar fungsi kognitif di ARMS mata pelajaran adalah prediktor yang memadai hasil yang buruk, terlepas dari transisi ke psikosis. 34 - 36

KEMUNGKINAN PENYEBAB DAN DAMPAK PERUBAHAN OTAK

Untuk memahami kemungkinan penyebab perubahan otak pada fi Tahap pertama dari skizofrenia, bukti dari studi pengobatan, mortem pasca dan investigasi neuroimaging bersama-sama dengan binatang percobaan perlu diintegrasikan. Studi-studi ini menunjukkan bahwa skizofrenia berhubungan dengan setidaknya tiga berinteraksi

© 2015 Macmillan Publishers Terbatas

Molecular Psychiatry (2015), 84 - 97

Skizofrenia dan onset psikosis RS Kahn dan IE Sommer

86 Tabel 1A. Dopamin pada subyek-tinggi-risiko yang ultra Belajar

Teknik dan ligan

Ukuran sampel

Utama fi nding

Allen et al. 155

PET (18)

16 UHR-nt 5

Striatal DA kapasitas sintesis semua UHR = HC, tetapi meningkat

F-DOPA

UHR-t, 5 HC

pada UHRt

Bloemen et al. 156

[123I] -IBZM SPECT dasar dan dengan α- metil-para-tirosin 14 UHR

Postsynaptic DA: UHR = HC awal dan setelah deplesi DA

Egerton et al. 157

PET (18)

26 UHR

F-DOPA

20 HC

PET (18)

20 UHR, 14 HC Sebuah

Striatal DA kapasitas sintesis UHR 4 HC (ES 0,75)

20 UHR, 14 HC Sebuah

Striatal DA kapasitas sintesis UHR 4 korelasi HC meninggalkan

15 HC

Fusar-Poli et al. 158

Striatal DA kapasitas sintesis UHR 4 HC (ES 0.8)

F-DOPA

Fusar-Poli et al. 159

PET (18) F-DOPA

aktivasi frontal inferior dan dopamin striatal Hirvonen et al. 160

((11) C) -labelled PET raclopride

11 GHR (dari yang 5 MZ dan 6 DZ

Striatal D2 MZ 4 DZ / HC

terpengaruh co-twin), 7 HC Howes et al. 161

PET (18)

24 UHR Sebuah 7 SCZ, 12 HC

Striatal DA kapasitas sintesis UHR 4 HC (ES 0,75)

F-DOPA

orang yg menderita skizofrenia 44 HC (ES 1,25)

Howes et al. 37

PET (18) F-DOPA

20 UHR Sebuah scan dua kali

sintesis striatal DA ↑ dari UHR ke FEP (ES 1,125) di 8 konverter

Howes et al. 38

PET (18) F-DOPA

30 UHR Sebuah 29 HC

Striatal DA kapasitas sintesis UHR 4 HC, konverter

Suridjan et al. 162

PET [11C] - (+) - PHNO

13 CHR, 13 FEP 12

Tidak ada perbedaan dalam non-dapat diganti DA D2 / D3 mengikat

HC

potensial

4 non-konverter

Singkatan: CHR, berisiko tinggi klinis; DA, dopamin; ES, efek ukuran; FEP, fi pertama-episode psikosis; PET, positron emission tomography; Orang yg menderita skizofrenia, pasien dengan skizofrenia; UHR-nt, non-transisi; UHR-t, transisi ke psikosis; UHRS, subyek-sangat berisiko tinggi. Sebuah Sampel tumpang tindih.

tingkat meningkat, rendering bayi ' otak rentan terhadap penghinaan. 54 Bisa

Masih belum jelas apakah penyimpangan dalam interneuron GABA-ergik yang

dibayangkan, meskipun sebagian besar hipotetis, bahwa faktor risiko lingkungan untuk

sekunder untuk de fi CITS di NMDAR-dimediasi sinyal, atau jika tidak normal NMDAR

skizofrenia mempengaruhi otak dengan cara menunda atau mencegah memadai

signaling adalah kompensasi untuk penyimpangan GABA-ergik. Either way, hipofungsi

NMDAR beralih di tertentu fi c area otak, dan saklar reseptor lengkap dapat dikaitkan

dari NMDAR dan mengurangi sinkroni saraf yang disebabkan oleh penurunan fungsi

dengan timbulnya penurunan kognitif pada fase awal penyakit. ekspresi tidak sempurna

dari interneuron GABA-ergik mungkin mekanisme konvergen yang mendasari disfungsi

matang NMDAR subunit pro fi le kemungkinan akan mengganggu proses depresi jangka panjang dan potensiasi, dimana koneksi yang sering digunakan adalah dipersingkat mengokohkan dan koneksi jarang digunakan melemah. 50 Pada awal masa remaja, pemangkasan akan menghilangkan koneksi yang lemah. Ketika kurangnya depresi jangka panjang dan potensiasi telah mengakibatkan kegagalan untuk membedakan yang sering digunakan dari koneksi jarang digunakan, pemangkasan dapat menjadi proses acak, menghilangkan koneksi penting serta kurang relevan. 55

kognitif, yang - seperti yang ditunjukkan - dimulai setidaknya 10 tahun sebelum timbulnya gejala psikotik 1 dan tetap relatif stabil setelah FEP, sebagai studi follow-up 10-tahun dari pasien FEP tidak menunjukkan tanda-tanda yang jelas dari kerusakan dibandingkan dengan kontrol yang sehat. 59 Studi murine menunjukkan bahwa glutamatergic aferen dari hippocampus ke nucleus accumbens memberikan suatu efek rangsang yang kuat pada neuron DA striatal, di fl uencing aktivitas dan fi sifat cincin neuron dopaminergik. 60 Dengan demikian, penurunan aktivasi NMDAR mengarah ke peningkatan striatal DA rilis dan menginduksi gejala psikotik. 61

Hilir dari neuron glutamatergic, penurunan fungsi NMDAR mengarah ke hipofungsi dari interneuron GABA-ergik penghambatan. Penurunan fungsi ini cepat-spiking GABA-ergik interneuron menghambat sinkronisasi saraf fi cincin neuron piramidal. Berkurang disinkronkan secara neuronal aktivitas lead - lagi - untuk gangguan proses kognitif. 56 Studi postmortem secara konsisten menunjukkan bahwa subpopulasi dari interneuron GABA-ergik, yang parvalbumin- mengandung sel chandelier, menurun pada pasien dengan phrenia schizo- (untuk tinjauan melihat Curley et al. 57). Enzim yang berhubungan dengan GABA- neurotransmisi ergik, seperti glutamat dekarboksilase asam (GAD) 67 dan GABA transporter (GAT) 1, secara konsisten dilaporkan menurun pada pasien dengan skizofrenia. 57 Sebuah studi postmortem besar yang melibatkan 240 kontrol dari semua kategori usia dan 31 pasien dengan skizofrenia mengamati bahwa

Ini fi nding memberikan penjelasan biologis pengamatan klinis dan epidemiologis bahwa perubahan kognitif mendahului timbulnya psikosis oleh bertahun-tahun. 1 Salah satu teknik beberapa yang tersedia untuk memeriksa status dari sistem / glutamat NMDA dalam otak manusia adalah penggunaan spektroskopi resonansi magnetik (MRS). Metode ini memberikan konsentrasi beberapa molekul, termasuk glutamat, glutamin dan GABA. 62 Namun, glutamat yang diukur dengan MRS tidak kembali fl dll kadar glutamat intrasynaptic, sebagai sinyal MRS berasal dari glutamat dalam neuron, pembuluh darah, materi putih, dan sebagainya. 62 Ketika glutamat

perkembangan dan pematangan di korteks prefrontal dan hippocampus ditandai

dilepaskan ke sinaps itu cepat dimetabolisme menjadi glutamin lembam, yang mungkin

dengan switch progresif dalam ekspresi dari GAD25 untuk GAD67 dan dari NKCC1 ke

ulang yang lebih baik fl pencerminan tingkat glutamat intrasynaptic dan karenanya

KCC2. Mantan beralih mengarah ke sintesis GABA, dan mengarah terakhir untuk

NMDAR hipofungsi. Memang, Rowland et al. 63 ditemukan peningkatan glutamin yang

beralih dari rangsang ke neurotransmisi penghambatan. Di hippocampus, GAD25 /

diukur dengan MRS setelah infus ketamin pada subyek sehat. Selain itu, dengan

GAD67 dan NKCC1 / KCC2 rasio meningkat pada pasien dengan skizofrenia, re fl ecting

scanner MRI pada magnet fi kekuatan medan lebih rendah dari 4 Tesla, itu adalah dif fi kultus

sebuah GABA fisiologi berpotensi dewasa. 58 penyimpangan ini dikaitkan dengan alel

untuk mengurai puncak dari glutamat dan glutamin; Oleh karena itu kebanyakan studi

risiko di daerah promotor gen GAD-1. 58

memberikan nilai ' glx ', yang terdiri dari kedua glutamat dan glutamin. Hasil dalam skizofrenia menunjukkan bahwa konsentrasi glx berbeda untuk setiap tahap dari penyakit.

Molecular Psychiatry (2015), 84 - 97

© 2015 Macmillan Publishers Terbatas

Skizofrenia dan onset psikosis RS Kahn dan IE Sommer

87 Tabel 1B. Dopamin pada pasien skizofrenia obat bebas dengan fi episode psikotik pertama Belajar

Teknik dan ligan

Ukuran sampel

Utama fi nding

Abi-Dargham et al. 163

[ 11 C] NNC 112 PET

16 SCZ antaranya 7 FEP 16 HC

pasien bp DLPFC D1r 4 HC

Abi-Dargham et al. 164

[ 11 C] NNC 112 PET

30 FEP 15 HC

DAT FEP Hai HC

Buchsbaum et al. 165

PET (18) F-fallypride

15 FEP

bp FEP Hai HC

15 HC

Corripio et al. 166

123I-IBZM SPECT

18 FEP Sebuah

D2r bp FEP 4 HC

12 HC Corripio et al. 167 Glenthoj et al. 168

123I-IBZM SPECT 123I-IBZM SPECT

37 FEP Sebuah

D2r striatal / rasio frontal FEP 4 HC pada

18 HC

mereka dengan SCZ

25 FEP

Ekstra striatal D2 / D3 Dar bp FEP =

20 HC

HC

Graff-Guerrerro et al. 169

[(11) C] - (+) - PHNO PET

13 FEP Sebuah

Nondisplaceable D2 / D3 bp FEP =

13 HC

HC

Graff-Guerrerro et al. 170

[(11) C] - (+) - PHNO PET

13 FEP Sebuah

D2 / D3 bp FEP = HC

13 HC Hietala et al. 171

7 FEP 8

[18F] -DOPA PET

Striatal DA kapasitas sintesis FEP 4 HC

HC

Hietala et al. 172

10 FEP

[18F] -DOPA PET

Striatal DA kapasitas sintesis FEP 4 HC

10 HC

Hsiao et al. 173

[99mTc] Trodat SPECT

12 FEP

DAT FEP = HC

12 HC

Karlsson et al. 174

[(11) C] SCH 23390 PET

10 FEP

D1r bp FEP = HC

10 HC

Laakso et al. 175

9 FEP 9

[18F] CFT PET

DAT FEP = HC

HC

Lavalaye et al. 176

[123I] FP-CIT SPECT

36 SCZ antaranya 10 FEP 10 HC

DAT FEP = HC

Lehrer et al. 177

PET (18) F-fallypride

33 SCZ antaranya 14 FEP 18 HC

bp medial thalamus SCZ Hai HC (ES = 0,89)

Lindstrom et al. 178

[11C] PET -DOPA

12 SCZ antaranya 10 FEP 10 HC

Striatal DA kapasitas sintesis FEP 4 HC

Mateos et al. 179

[123I] FP-CIT SPECT

20 FEP

DAT FEP Hai HC

10 HC

Mateos et al. 180

[123I] FP-CIT SPECT

30 FEP

DAT FEP Hai HC

15 HC

Mateos et al. 181

[123I] FP-CIT SPECT

20 FEP

DAT FEP Hai HC

15 HC

Nozaki et al. 182

[11C] PET -DOPA

18 SCZ antaranya 14 FEP 10 HC

bp FEP 4 HC

Safont et al. 183

(123) I-IBZM SPECT

37 FEP Sebuah

D2r bp ganja pengguna = non-pengguna

18 HC Schmitt et al. 184

([99mTc] Trodat-1 SPECT

10 FEP

DAT FEP = HC

10 HC

Schmitt et al. 185

([99mTc] Trodat-1 SPECT

28 FEP

DAT FEP = HC

12 HC

Schmitt et al. 186 Schmitt et al. 187

[99mTc] Trodat-1 dan [123I] IBZM SPECT 123I-IBZM SPECT

20 FEP

DAT FEP = HC D2r bp

12 HC

FEP = HC

23 FEP

D2r bp FEP Hai HC

10 HC

Schmitt et al. 188

[99mTc] Trodat-1 dan [123I] IBZM SPECT

12 FEP

DAT FEP 4 HC D2r bp

12 HC

FEP = HC D2 / D3 bp tepat thalamus FEP Hai HC,

Talvik et al. 189

[11C] FLB 457 PET

9 FEP 8

Talvik et al. 190

[(11) C] PET raclopride

18 FEP

HC

D2 bp benar thalamus FEP Hai HC,

17 HC

Yang et al. 191 Yasuno et al. 192

[99mTc] Trodat SPECTand ([(123) I]

11 FEP

DAT FEP = HC D2 / D3 bp

IBZM) SPECT

12 HC

FEP = HC

[(11) C] FLB 457 PET

10 FEP

D2 bp FEP Hai HC thalamus

19 HC

Singkatan: Potensi bp, mengikat; D1r, dopamin D1 reseptor; D2r, dopamin D2 reseptor; DAT, striatal transporter dopamin; ES, efek ukuran; FEP, fi rstepisode psikosis; PET, positron emission tomography; SCZ, skizofrenia. Sebuah Sampel tumpang tindih.

Meskipun hasil di ARMS mata pelajaran yang tidak konsisten, sebagian besar

pasien, penelitian umumnya melaporkan peningkatan konsentrasi glx (terdiri dari

penelitian menunjukkan peningkatan glx, 64 - 68 sedangkan beberapa laporan menurun 69,70 atau peningkatan glutamat dan peningkatan glutamin) dibandingkan dengan kontrol yang normal 71,72 nilai-nilai (lihat Tabel 2A). Studi membedakan antara glutamat dan glutamin

sehat, 67,73 - 75 sedangkan pada pasien FEP obat, tingkat glx dilaporkan menjadi normal

umumnya melaporkan tingkat peningkatan dari kedua molekul.

(Tabel 2B). 76 - 79 Pada fase selanjutnya dari skizofrenia, nilai-nilai glx muncul sedikit tapi

Dalam FEP obat-naif

© 2015 Macmillan Publishers Terbatas

Molecular Psychiatry (2015), 84 - 97

Skizofrenia dan onset psikosis RS Kahn dan IE Sommer

88 Tabel 2A. Glutamat dan glutamin dalam mata pelajaran-tinggi-risiko yang ultra Belajar

Teknik dan daerah

Bloemen et al. 193

1

hippocampus H-MRS

De la Fuente-Sandoval

1

H-MRS dorsal-berekor

et al. 66

cerebellum

De la Fuente-Sandoval

1

H-MRS punggung-inti berekor

et al. 67 Fusar-Poli et al. 194

1

H-MRS thalamus, ACC, hippocampus

Keshavan et al. 65

1

H-MRS frontal, oksipital, temporal, parietal,

Natsubori et al. 72

basal 1 H-MRS medial prefrontal

Ukuran sampel

Utama fi nding

11 UHR

glu UHR Hai HC (ES = 0,22)

11 HC 18 UHR Sebuah

Punggung-berekor glutathione: UHR = FEP 4 HC glu

18 obat-naif FEP 40 HC

cerebellar: UHR = FEP = HC

19 UHR Sebuah

glu UHR-t 4 UHR-nt UHR-ts 4 HC

(7 UHR-t) 26

(ES = 1,39)

HC glu thalamus UHR Hai HC

24 UHR Sebuah

17 HC Parietal inferior / daerah oksipital glx GHR 4 HC

40 GHR 46 HC

24 UHR,

glx UHR = HC

73 HC Purdon et al. 195

1H-MRS medial frontal

Batu et al. 69

1

H-MRS, thalamus ACC, hippocampus

Tandon et al. 68

1

H-MRS thalamus berekor ACC

Tibbo et al. 64

1

H-MRS frontal medial kanan

Valli et al. 196

1

H-MRS medial temporal, ACC, thalamus 22 UHR

Yoo et al. 71

1

H-MRS ACC, DLPFC, thalamus

glx GHR = HC, tetapi lebih variabilitas di glx di GHR

15 GHR 14 HC 27 UHR Sebuah

glu thalamus UHR Hai HC GLN

27 HC

ACC UHR 4 HC

23 GHR

glx thalamus dan berekor GHR 4 HC, ACC glx HR = HC

24 HC

glx GHR 4 HC

20 GHR 22 HC

glu UHR = HC (trend di talamus: UHR Hai HC) 14 HC glx HR = HC

22 GHR 22 HC

Singkatan: ACC, gyrus cingulate anterior; ES, efek ukuran; FEP, fi pertama-episode psikosis; GHR, berisiko tinggi genetik; GLN, glutamin; glu, glutamat; glx, glutamat

+ glutamin; MRS, spektroskopi resonansi magnetik; UHR, subyek-tinggi-risiko yang ultra, UHR-nt, non-transisi; UHR-t, transisi ke psikosis. Sebuah Sampel tumpang tindih.

Sebuah penelitian terbaru menunjukkan antibodi anti-NMDAR di hampir 10% penderita signi fi cantly menurun, yang merupakan hasil dari glutamat mengalami penurunan dan peningkatan kadar glutamin, yang mengarah ke peningkatan rasio glutamin-to-glutamat. 80,81 skizofrenia dibandingkan dengan 0,4% pada kontrol, 94 tapi replikasi ini fi nding tingkat glx menurun pada pasien obat kronis yang paling menonjol di daerah frontal dan diperlukan. berkorelasi dengan de kognitif fi CITS. 80 Namun, neuroin fl Radang mungkin memiliki peran dalam kelompok yang lebih besar pasien, bukan hanya pada mereka yang dapat dicirikan sebagai menderita ensefalitis tingkat GABA telah diukur kurang luas tapi beberapa laporan yang tersedia umumnya mengindikasikan penurunan kadar GABA di Medicated FEP serta pada pasien kronis, dan ini berkorelasi dengan disfungsi kognitif, 62,82,83 tapi lihat Tayoshi

autoimun. Otak belum matang dapat terkena di fl Radang terkait dengan infeksi virus atau bakteri atau sebagai akibat dari penghinaan otak steril. Mikroglia adalah sel-sel immuno-kompeten utama di otak belum matang, dan tergantung pada stimulus, konteks

et al. 84 Informasi lengkap mengenai kadar GABA di ARMS mata pelajaran dan pada pasien

molekuler dan waktu, sel-sel ini akan memperoleh berbagai fenotipe, yang penting

FEP tanpa pengobatan ini belum tersedia.

mengenai konsekuensi dari dalam fl peradangan. 95 akut di fl Radang bisa beralih ke kronis di fl negara inflamasi dan mempengaruhi perkembangan otak.

peningkatan proin fl Status inflamasi Mekanisme ketiga yang mungkin mendasari (beberapa) tanda-tanda dan gejala skizofrenia adalah proin meningkat fl Status inflamasi otak, hipotesis yang diajukan bertahun-tahun lalu, misalnya, dengan Stevens 85 yang mengamati tanda-tanda kelas rendah di fl Radang di otak postmortem dari pasien dengan skizofrenia. Minat di fl Radang

Dukungan untuk peningkatan aktivasi putatively sel mikroglia disediakan oleh dua studi menggunakan 11 C-PK11195 PET, melaporkan peningkatan aktivasi sel mikroglia terutama di lobus temporal pada pasien dengan stadium awal skizofrenia dibandingkan

sebagai etiologi mungkin skizofrenia telah didukung oleh publikasi simultan tiga studi

dengan kontrol. 96,97 Sebuah studi PET ketiga yang menggunakan pelacak lain

asosiasi genome pada tahun 2009 memberikan bukti kuat untuk keterlibatan wilayah

(11CDAA1106) 98 tidak menemukan perbedaan antara pasien skizofrenia dan kontrol.

MHC dalam kerentanan skizofrenia. 86 - 88 molekul MHC kelas I juga bisa beroperasi

spesifik fi Kota kedua pelacak untuk aktivasi mikroglia sedang dibahas, namun. 99 Sebuah

melalui efek langsung pada perkembangan otak sebagai molekul-molekul ini mengatur

penjelasan yang mungkin untuk perbedaan adalah bahwa studi PET terakhir termasuk

banyak aspek perkembangan otak, termasuk perkembangan neurite, pembentukan

pasien kronis dan peningkatan neuroin fl Radang mungkin hadir hanya di fi tahun pertama

sinaps dan fungsi, plastisitas homeostatik dan aktivitas-dependent sinaptik re fi nement. 89

penyakit. Jika ini akan terjadi, maka postmortem studi - biasanya termasuk hanya pasien

- 91

Namun, penelitian epidemiologi secara konsisten menunjukkan bahwa risiko

skizofrenia meningkat mengikuti infeksi pre dan perinatal. 92

kronis - tidak akan diharapkan untuk fi tanda-tanda dn meningkat di fl peradangan. Namun, meskipun hasilnya tidak konsisten, banyak penelitian postmortem, pada kenyataannya, melakukan laporan peningkatan jumlah sel mikroglia di negara-negara diaktifkan. 100 Tabel 3 memberikan ringkasan ini fi Temuan. Hanya satu studi postmortem menganalisis jaringan otak dari pasien dengan durasi panjang dan pendek dari penyakit 101 dan, yang mengejutkan, dilaporkan indikasi terkuat meningkat di fl Radang pada tahap selanjutnya

Selain itu, sebuah studi registry nasional telah menunjukkan bahwa baik (keluarga)

dari penyakit. literatur postmortem, yang terutama menggambarkan akhir

gangguan autoimun dan riwayat infeksi (cukup parah membutuhkan rumah sakit masuk) meningkatkan risiko untuk mengembangkan skizofrenia. 93 Sebuah subset dari pasien awalnya didiagnosis dengan skizofrenia diketahui menderita ensefalitis autoimun.

Molecular Psychiatry (2015), 84 - 97

© 2015 Macmillan Publishers Terbatas

Skizofrenia dan onset psikosis RS Kahn dan IE Sommer

89 Tabel 2B. Glutamat dan glutamin di fi subyek psikosis pertama-episode Belajar

Teknik dan daerah

Bartha et al. 73

1

H-MRS medial prefrontal

1

H-MRS medial temporal yang

Bartha et al. 197 Bustillo et al. 75

1

H-MRS AC, frontal putih, thalamus

Bustillo et al. 79

1

H-MRS 1 iris sejajar dengan AC-PC di atas ventrikel H-MRS precommissural dorsal-berekor korteks

De la Fuente-Sandoval

1

et al. 66

serebelar

De la Fuente-Sandoval

1

H-MRS striatal otak kecil

et al. 198

Ukuran sampel

Utama fi nding

14 FEP

glu prefrontal FEP 4 HC

10 HC 11 FEP

glx FEP = HC

11 HC 14 FEP

GLN rasio / glu AC FEP 4 HC

10 HC

30 Medicated FEP 28

glx obat FEP = HC

HC 18 FEP

glu precommissural dorsal-berekor FEP 4 HC glu

40 HC

cerebellar cortex FEP = HC

24 Obat-naif FEP, 18 HC Scanned

glu striatal: FEP 4 HC glu cerebellar:

dua kali

FEP 4 HC setelah 4 minggu pengobatan: glu FEP = glu HC

1

H-MRS frontal, temporal, thalamus

Natsubori et al. 72

1

H-MRS medial prefrontal

Ohrmann et al. 199

1

H-MRS DLPFC

Galinska et al. 78

1

H-MRS DLPFC

Olbrich et al. 201

1

H-MRS DLPFC hippocampus

Stanley et al. 76

1

H-MRS DLPFC

Theberge et al. 202

1

H-MRS ACC thalamus

Theberge et al. 203

1

H-MRS ACC thalamus

Ohrmann et al. 200

Kayu et al. 77 Kayu et al. 204

1

H-MRS duniawi

1

H-MRS medial temporal yang

30 Medicated FEP, 19 HC

glx obat FEP = HC

19 FEP, 73 HC, 25

glx FEP = HC

ChSz

ChSz Hai HC

18 FEP, 21 HC, 21

glx FEP = HC, ChSz Hai HC FEP

ChSz 18 FEP, 20 HC

glx FEP = HC

9 Medicated FEP 32

Thalamus glu FEP 4 hippocampus

HC

HC tren yang sama

10 Medicated FEP, 11

glu FEP 4 HC (trend) GLN

FEP, 24 HC

FEP = HC

21 FEP

GLN thalamus dan ACC FEP 4 HC

21 HC 21 FEP

GLN thalamus dan ACC FEP 4 HC

21 HC

15 FEP, 19 HC 19 obat

glx FEP = HC

FEP, 34 FEP (15 obat-naif), 19 HC

glx FEP = HC

Singkatan: ChSz, pasien skizofrenia kronis; DLPFC, dorsolateral prefrontal cortex; FEP, fi pertama-episode psikosis, pasien FEP adalah pengobatan gratis kecuali de fi ned sebaliknya; GLN, glutamin; glu, glutamat; glx, glutamat + glutamin; nt, non-transisi; t, transisi ke psikosis.

tahap skizofrenia, mungkin karena itu tidak mewakili untuk kehadiran (atau ketiadaan) meningkat proin fl Status inflamasi otak pada pasien dengan FEP. Informasi pada proin potensial fl Status inflamasi pada pasien FEP dapat diambil dari spidol darah perifer, yang sejauh ini menunjukkan bahwa penyimpangan dalam pro dan antiin fl Faktor-faktor inflamasi yang sama besarnya pada pasien FEP seperti pada pasien kronis dengan eksaserbasi akut. 102

hypoactivation dari NMDAR dengan cara berubah tryptophane katabolisme. 107 Selama kelas rendah di fl inflamasi, katabolisme tryptophane di otak bergeser jauh dari serotonin sebagai produk akhir terhadap asam kynurenic, yang menghambat NMDAR di situs glisin. 108 Satu studi postmortem dan beberapa studi menyelidiki cerebrospinal fl uid memang menunjukkan peningkatan kadar asam kynurenic pada pasien dengan skizofrenia dibandingkan dengan kontrol (ditinjau oleh Coyle 109). Di fl Radang juga bisa dihubungkan dengan DA disregulasi, sebagai studi hewan secara konsisten

Ketika sel-sel mikroglia menjadi aktif, mereka meninggalkan fungsi neurotropik mereka (misalnya, bimbingan akson dan produksi neurotrophins seperti BDNF), yang meninggalkan neuron dalam kondisi suboptimal. 103 Selain itu, mikroglia diaktifkan memproduksi beberapa zat neurotoksik, seperti radikal bebas dan proin fl sitokin

menunjukkan peningkatan aktivitas neuron DA mesolimbic dalam keturunan tikus terkena prenatal di fl tantangan inflamasi. 110 Bahkan, perubahan materi putih diamati pada tahap awal skizofrenia, sebelum gejala psikotik telah menjadi appar- ent, bisa re fl dll peningkatan di fl Status inflamasi otak. 111

inflamasi yang dapat merusak saraf dan glial sel, menyebabkan disfungsi kognitif dan kehilangan volume otak. 100 Neuroin fl inflamasi dan disfungsi NMDAR terjalin dalam beberapa cara. Sebagai contoh, sel mikroglia diaktifkan menghasilkan tingkat tinggi glutamat, sedangkan aktivitas NMDAR diperlukan untuk ekspresi enzim antioksidan, 104 diperlukan untuk mengkompensasi efek racun dari aktivasi mikroglia. Selain itu, perkembangan

Tidak semua pasien skizofrenia memiliki patofisiologi yang sama Hal ini sangat tidak

otak menyimpang dan perubahan kognitif selanjutnya di masa dewasa mungkin

mungkin bahwa patogenesis semua pasien dengan skizofrenia akan seragam. Lebih

dimediasi oleh sitokin, terutama oleh IL-6 induksi selama infeksi. 105 Aktivasi IL-6 / Nox2

mungkin adalah bahwa beberapa pasien akan menampilkan misalnya diucapkan

jalur dan akibat peningkatan dalam produksi superoksida di otak juga dapat

NMDAR hypofunc- tion, sedangkan di lain mekanisme ini hampir tidak terpengaruh.

menyebabkan hilangnya interneuron parvalbumin mengandung di usia dewasa. 106 peningkatanMemang, Egerton et al. 112 telah menemukan bahwa pasien FEP yang merespon dengan kadar glutamat yang diamati dengan MRS di ARMS dan awal periode FEP sehingga

baik untuk obat antipsikotik ditampilkan tingkat glx normal pada anterior cingulate cortex,

dapat dihasilkan dari sel-sel mikroglia diaktifkan bukan dari NMDAR hipofungsi. proin

sedangkan mereka dengan respon yang buruk menunjukkan peningkatan konsentrasi

meningkat fl Status inflamasi juga dapat menyebabkan atau memperburuk

glx, menunjukkan bahwa dalam

nonresponders, mekanisme selain peningkatan sintesis DA mungkin memiliki peran. Demjaha et al. 113 menipu fi rmed bahwa pasien dengan psikosis keras, tidak menanggapi berbagai agen antipsikotik, kekurangan peningkatan khas di DA kapasitas sintesis. Di sebuah

© 2015 Macmillan Publishers Terbatas

Molecular Psychiatry (2015), 84 - 97

Skizofrenia dan onset psikosis RS Kahn dan IE Sommer

90 Tabel 3. Penanda kelas rendah di fl Radang di otak pasien dengan skizofrenia Belajar

Teknik dan ligan

Mencicipi

Utama fi nding

Arnold et al. 205

mikroglia di fi ltrates di otak postmortem

23 SCZ

Tidak ada perbedaan

14 HC Bayer et al. 206

Bruton et al. 207

aktivasi mikroglial di otak postmortem pemeriksaan neuropatologis

14 SCZ

3 pasien SCZ dengan berlimpah kepadatan mikroglia

13 HC

diaktifkan

56 SCZ

Lebih fi gliosis brillary dari HC

56 HC Busse et al. 208

HLA-DR + sel mikroglial di otak postmortem

17 SVZ

aktivasi mikroglia meningkat, terutama di kelompok paranoid

11 HC Doorduin et al. 97

7 SCZ 8

PET PK11195

mikroglia lebih diaktifkan di SCZ

HC

Falke et al. 209

Microgliosis

11 SCZ

Tidak ada perbedaan

11 HC

Fillman et al. 210 Fisman 211

tingkat ekspresi mRNA dalam otak postmortem pemeriksaan neuropatologis

20 SCZ

40% SCZ: peningkatan kepadatan mikroglia dan proin fl jalur

20 HC

inflamasi

8 SCZ

nodul mikroglial di 5 SCZ dan 0 HC

10 HC

Kurumaji et al. 212

PK11195 di otak postmortem

13 SCZ

Penurunan / tidak ada perbedaan dalam SCZ

10 HC

Nasrallah et al. 213

18 SCZ

penghitungan glial di corpus callosum

Peningkatan gliosis di SCZ

10 HC

Radewycz et al. 214 Rao et al. 215

HLA-DR + density numerik mikroglia CD11b penanda mikroglial di otak postmortem

7 SCZ

Peningkatan kepadatan mikroglia diaktifkan di temporal dan

10 HC

frontal korteks

10 SCZ

Peningkatan aktivasi mikroglia di SZ

10 HC

Roberts et al. 216

Antibodi untuk glial fi protein asam brillary

5 SCZ 7

Tidak ada perbedaan dalam gliosis

HC

Roberts et al. 217

Antibodi untuk glial fi protein asam brillary

18 SCZ

Tidak ada perbedaan dalam gliosis

12 HC

Steiner et al. 218

HLA-DR pada mikroglia di otak postmortem

16 HC 16

Tidak ada perbedaan

SCZ

Steiner et al. 219

HLA-DR + density numerik mikroglia

16 SCZ

Tidak ada perbedaan dalam kepadatan sel mikroglia

10 HC

Steiner et al. 220 Stevens et al. 221

Mikroglial HLA-DR ekspresi dalam otak postmortem pemeriksaan neuropatologis

16 SCZ

Tidak ada perbedaan umum, meningkat pada bunuh diri (=

10 HC

muda) pasien SCZ

28 SCZ

Gliosis di 16 SCZ dan 1 HC

16 HC

Stevens et al. 222

Pemeriksaan neuropathological postmortem

5 SCZ 7

Tidak ada perbedaan dalam gliosis

HC Untuk pergi et al. 223

Ekspresi CD40 di otak postmortem

4 SCZ 2

Peningkatan aktivasi mikroglia

HC

Van Berckel et al. 96

10 SCZ

PET PK11195

mikroglia lebih diaktifkan di SCZ

10 HC

Wierzba Bobrowic et al. 224

MHC II pada sel mikroglial di otak postmortem

12 SCZ

Degenerasi sel-sel microgial diaktifkan

Wierzba Bobrowic et al. 225

MHC II pada sel mikroglial di otak postmortem

9 SCZ 6

Sel-sel mikroglia lebih diaktifkan di SCZ

HC

Singkatan: HC, kontrol yang sehat; PET, positron emission tomography; SCZ, pasien dengan skizofrenia.

nada yang sama, meningkat proin fl Status inflamasi otak dapat paling menonjol di

Sejumlah penelitian sedang mengembangkan pengobatan pada tahap awal penyakit,

tertentu yang fi c subkelompok pasien. Memang, dalam 180 pasien FEP obat-naif, sekitar

seperti ARMS, atau fokus pada pengentasan disfungsi kognitif pada pasien kronis,

sepertiga menunjukkan peningkatan yang ditandai dalam penanda kekebalan serum. 44 Secarasebagian besar penelitian masih fokus pada pengobatan psikosis. paralel, sebuah studi postmortem baru-baru ini menunjukkan tanda-tanda kelas rendah di fl Radang di 40% penderita skizofrenia. 114 Untuk penelitian masa depan, itu akan menjadi kunci untuk menentukan penyimpangan dalam sintesis DA, NMDAR hipofungsi dan proin fl Status inflamasi otak pada tingkat subjek sehingga mekanisme ini dapat ditargetkan secara individual. teknik untuk memvisualisasikan sintesis DA striatal, tingkat glutamin frontal dan aktivasi sel mikroglial neuroimaging bisa mengungkap yang mendasari neurobiologi relevan di tertentu yang fi c pasien.

pengobatan antipsikotik Mekanisme yang paling terkenal dari aksi obat antipsikotik adalah koreksi meningkat omset striatal DA. 35 Menariknya, pekerjaan yang lebih baru pada hewan (Kato et al.) 115.116 dan sel-sel otak berbudaya (Zheng et al.) 117 menunjukkan bahwa penghambatan aktivasi mikroglia mungkin merupakan aspek tambahan ef fi keampuhan dari antipsikotik. Meskipun kami telah memiliki perawatan antipsikotik yang efektif selama hampir 50 tahun, penerapan dan pelaksanaan perawatan ini jauh dari optimal. Banyak pertanyaan dasar dalam pengobatan skizofrenia tetap tidak terjawab. Untung, fi pasien pertama-episode lakukan sering merespon cukup baik; 118 tantangan utama kemudian

PENGOBATAN PERTAMA-EPISODE SKIZOFRENIA

menjadi cara untuk menjaga mereka dengan baik. 119 Setelah itu telah memutuskan

Untuk alasan yang jelas, pengobatan skizofrenia telah difokuskan hampir secara

antipsikotik yang

eksklusif di panggung ketika pasien datang dengan gejala klinis tebang habis, yaitu, psikosis. Meskipun peningkatan

Molecular Psychiatry (2015), 84 - 97

© 2015 Macmillan Publishers Terbatas

91 pengobatan adalah untuk dimulai, muncul pertanyaan tentang bagaimana

mungkin terjadi jauh lebih awal daripada timbulnya psikosis. Pada saat gejala psikotik

memprioritaskan perawatan yang tersedia saat ini dengan cara yang rasional dan

frank bertahun-tahun NMDAR dan GABA-ergik hipofungsi mungkin sudah telah

optimal. Tidak ada satu pengobatan akan cukup untuk semua pasien. Prospektif, studi

menyebabkan ireversibel de fi CITS di pematangan otak dan plastisitas sinaptik. Oleh

sekuensial yang diperlukan untuk mengembangkan algoritma pengobatan untuk

karena itu, pengobatan untuk skizofrenia mungkin hanya benar-benar efektif selama

skizofrenia, tetapi ini hampir sepenuhnya hilang. Meskipun setiap tahun ratusan studi

jendela perkembangan kritis, setelah otak sulit - kabel. 131 Untuk pengobatan, atau

tentang skizofrenia diterbitkan (register dari Cochrane Schizophrenia Grup saat ini

pencegahan lebih baik, penurunan kognitif, itu akan menjadi kunci untuk mendiagnosis

termasuk 12 000 uji klinis terkontrol), sebagian besar penelitian berfokus pada

berisiko mata pelajaran jauh lebih awal dari FEP atau bahkan tahap ARMS sehingga

pertanyaan apakah spesifik suatu fi c obat atau intervensi psikoterapi bekerja atau tidak.

glutamatergic atau obat GABA-ergik dapat diberikan sebelum jendela kesempatan telah

Namun, kurang adalah mekanisme berbasis, rasional, studi sekuensial yang membahas

ditutup.

bagaimana menangani nonresponse pengobatan. Meskipun pasien skizofrenia dengan FEP sangat responsif terhadap obat antipsikotik, 118 ini cepat berkurang sebagai episode peningkatan. 120 Apakah beralih dari antipsikotik sangat membantu pada pasien tersebut hampir tidak diteliti, walaupun beberapa percobaan besar sedang berlangsung (mengoptimalkan percobaan dan SWITCH). AGID et al. 121

Antiin fl agen inflamasi untuk pengobatan skizofrenia Penggunaan antiin fl agen inflamasi untuk memperbaiki gejala skizofrenia masih dalam masa pertumbuhan. Sebuah meta-analisis ini telah menunjukkan beberapa ef fi keampuhan dalam skizofrenia untuk aspirin, n-acetylcysteine ​(NAC) dan estrogen (yang terakhir hanya pada wanita), tetapi

digunakan algoritma di mana 244 pasien FEP secara acak risperidone atau olanzapine. Setelah 4 minggu, sebanyak 75% telah menanggapi obat-obatan (82% pada kelompok olanzapine dan 66% pada kelompok risperidone). Nonresponders dialihkan ke lengan lainnya. Dalam sidang kedua ini, tingkat respon menurun drastis menjadi hanya 17% dan lagi signi fi cantly lebih banyak pasien di olanzapine daripada di kelompok risperidone menanggapi. Penelitian ini menggambarkan tingkat respon tinggi pada pasien FEP, tetapi juga menunjukkan bahwa pasien yang tidak menanggapi fi obat antipsikotik pertama memiliki probabilitas rendah menanggapi obat antipsikotik kedua.

tidak untuk agen lainnya dengan antiin fl sifat inflamasi, seperti celecoxib, minocycline, davunetide dan asam lemak tak jenuh ganda. 132 Dua studi EEG menunjukkan bahwa NAC ditingkatkan baik sinkronisasi fase multivariat dan negatif mismatch pada pasien timbulnya psikosis RS Kahn dan IE dengan skizofrenia. 133.134 Sebuah uji Sommer coba di ARMS mata pelajaran, bagaimanapun, memang menunjukkan bahwa asam lemak tak jenuh ganda signi fi cantly mengurangi (atau tertunda) transisi ke psikosis. 135 Sebuah studi tindak lanjut dari RCT menunjukkan bahwa pengurangan gejala positif dan lebih rendah berarti PANSS skor positif dalam kelompok asam lemak tak jenuh ganda yang jelas setelah 8 minggu, sedangkan signi fi penurunan

tidak bisa gejala negatif dan nilai rata-rata yang lebih tinggi dalam fungsi global yang Dalam nonresponders ini, mekanisme non-dopaminergik mungkin penting dan ketika fi pertama terjadi kemudian pada 12 minggu. 136 Studi lebih diperlukan, namun, sebelum pengobatan uji coba obat antipsikotik telah gagal, perawatan untuk memperbaiki hipofungsi ini dapat dianggap sebagai intervensi yang efektif. NMDAR, atau meningkat proin fl Status inflamasi otak, diharapkan menjadi lebih efektif. 44.112.113

atesSebagai juga attenukerugian materi abu-abu progresif tahap awal Skizofrenia dan meningkat proin fl Status inflamasi juga dalam dapat mempengaruhi otak pada tahap awal penyakit, augmentasi dengan agen ini selama ARMS atau tahap FEP mungkin kurang efektif daripada intervensi sebelumnya, yaitu, beberapa tahun sebelum perawatan glutamatergic

psikosis dimulai. Sebagai diagnosis skizofrenia saat ini didasarkan pada timbulnya

Ada beberapa rute yang berpotensi dapat meningkatkan, atau kompensasi, NMDAR hipofungsi pada skizofrenia. Pertama, ketersediaan glisin atau D-serin di situs glisin dapat ditingkatkan dengan pemberian glisin atau D-serin. Beberapa studi menunjukkan bahwa glisin dan D-serin sederhana memperbaiki gejala positif dan negatif, 122 dengan sedikit atau tidak berdampak pada disfungsi kognitif. 123 tingkat D-serin juga dapat ditingkatkan dengan menghambat cataboliser D-amino oksidase asam nya (DAAO), yang sejauh tidak menunjukkan ef fi keampuhan pada keparahan gejala. 124

gejala psikotik, kerusakan permanen neuron dan sel glia, re fl tercermin dalam otak

Modulasi reseptor AMPA, yang colocalized di sinapsis dekat reseptor NMDA, memberikan jalan lain untuk pengobatan. Beberapa senyawa seperti CX-516, piracetam cyclothiazide dan LY404187 telah diuji tapi sejauh ini belum menunjukkan bene jelas fi ts. 125 Pilihan ketiga adalah modulasi transporter glisin, misalnya, dengan sarcosine, yang memiliki menunjukkan beberapa perbaikan dalam gejala negatif dan kognitif. 126 Akhirnya, modulasi dari metabotropic glutamat reseptor (mGluR) telah dipelajari: dalam studi fase II, salah satu zat ini (LY354740), adalah sebanding di ef fi keampuhan untuk olanzapine, 127 tapi percobaan yang lebih besar berikutnya adalah meyakinkan. 128 Di fl uencing interneuron GABA-ergik - relay hilir neuron glutamatergic - menawarkan alternatif strategi. Dua kelas obat GABA-ergik selektif telah diusulkan untuk meningkatkan kognisi pada skizofrenia, α 5-selektif inverse agonis dan α agonis 2/3-selektif. Ada bukti kuat dari model hewan skizofrenia yang alosterik modulasi

kehilangan volume, mungkin sudah hadir pada saat diagnosis (seperti yang telah dikatakan di atas dan telah berulang kali ditunjukkan dalam studi Magnetic Resonance Imaging). Dengan demikian, untuk mengobati fase awal penyakit, antiin fl agen inflamasi dengan tinggi angka yang dibutuhkan--to-bahaya adalah kandidat terbaik. NAC mungkin kepentingan tertentu, sebagai target komponen ini tidak hanya beragam faktor termasuk glutamatergic neurotransmis- sion, adalah potensinya untuk mencegah metabolisme efek samping antipsikotik. 143 Latihan antioksidan glutathione, neurotrophins, apoptosis, fungsi mitokondria, tetapi juga di fl jalur inflamasi. 137 NAC menampilkan jinak efek samping pro fi le dan bahkan mungkin memiliki beberapa sifat anti-adiktif, 138 yang akan membuat komponen ini zat berharga untuk pencegahan otak kehilangan volume, penurunan kognitif dan transisi berikutnya untuk psikosis pada individu yang berisiko (genetik) untuk skizofrenia.

perawatan non-farmakologis bisa penurunan sistemik di fl parameter inflamasi. 142 Keuntungan penting dari latihan fisik Di antara banyak intervensi non-farmakologis baru-baru ini dikembangkan untuk mengobati pasien dalam ARMS dan periode FEP, intervensi olahraga, seperti pelatihan interval aerobik, tampaknya terutama menarik. bene yang fi Efek resmi latihan pada suasana hati dan harga diri telah lama diakui 139 dan kami baru-baru ini menunjukkan bahwa gejala psikotik dan negatif juga dikurangi dengan intervensi latihan dibandingkan dengan terapi kreatif. 140 Menariknya, latihan fisik diketahui mempengaruhi ekspresi gen dalam antiin fl jalur

α 5 subunit dari GABA-A reseptor dapat memperbaiki penyimpangan yang mendasari

inflamasi, termasuk downregulation dari monosit TNF, TLR4 dan CD36 gen. 141 Pada

dan menyebabkan perbaikan dalam kognisi. 129 Sejauh ini, signi fi perbaikan tidak bisa

pasien menetap, sebuah

kognisi pada pasien dengan phrenia schizo- oleh obat GABA-ergik belum terbukti,

fi Program fitness melibatkan mereka dalam 1-h harian berjalan mengakibatkan signi fi tidak

namun. 130 Hasil mengecewakan dengan agen menargetkan NMDAR-dimediasi atau GABA-ergik sinyal mungkin tidak datang sebagai kejutan mengingat fakta bahwa disfungsi dalam sirkuit ini adalah

© 2015 Macmillan Publishers Terbatas

Molecular Psychiatry (2015), 84 - 97

Skizofrenia dan onset psikosis RS Kahn dan IE Sommer

92 skizofrenia 144 dan mengarah ke peningkatan volume hipokampus pada pasien. 145 Apakah

UCAPAN TERIMA KASIH

latihan efektif dalam FEP atau ARMS belum diuji, tapi mungkin menunjukkan janji

Kami berterima kasih kepada Dr C Vinkers, MSc, JL Schutte dan Profesor Dr P Burbach untuk membantu mereka dalam mempersiapkan makalah ini.

tertentu dalam pandangan tidak adanya efek samping yang berbahaya. intervensi non-farmakologis lainnya terdiri dari neuromodulation, menggunakan berulang stimulasi transkranial magnetik (RTM) atau transkranial stimulasi arus searah. Secara teoritis, intervensi ini dapat meningkatkan penghambatan GABA-ergik dengan efek samping minimal. 146.147 kemajuan terbaru dalam presisi spasial dan temporal dari teknik neuromodulation ini memungkinkan untuk spesifik fi c peningkatan sinkroni saraf di daerah otak tertentu (misalnya, dorsolateral prefrontal cortex), yang dapat meningkatkan fungsi kognitif, seperti memori kerja. 148.149

REFERENSI 1 Kahn RS, Keefe RS. Skizofrenia adalah penyakit kognitif: saatnya untuk perubahan dalam fokus. JAMA Psikiatri 2013; 70: 1107 - 1112.

2 Haijma SV, Van Haren N, Cahn W, Koolschijn PC, Hulshoff Pol HE, Kahn RS. Otak volume dalam skizofrenia: meta-analisis di lebih dari 18 000 subyek. Schizophr Banteng

2013; 39: 1129 - 1138. 3 O ' Rahilly, R Müller, F. Human Embryology & Teratology. Wiley - Liss: New York, NY, USA, 1992. 4 Sgouros S, Hockley AD, Goldin JH, Bangun MJ, Volume Natarajan K. intrakranial

Menuju obat pribadi untuk pasien dengan Skizofrenia skizofrenia yang paling kemungkinan berkembang dari beberapa yang berbeda

mekanisme, di antaranya meningkat sintesis DA, NMDAR hipofungsi dan peningkatan proin fl Status inflamasi otak. teknik neuroimaging dapat membantu untuk menyesuaikan perawatan untuk kebutuhan pasien individu. Mengingat bahwa sebagian besar pasien FEP merespon dengan baik untuk agen antipsikotik, tampaknya tidak layak untuk digunakan scan PET invasif dan mahal untuk seleksi sebelum fi pertama obat percobaan. Pada pasien FEP yang gagal untuk menanggapi fi percobaan antipsikotik pertama, bagaimanapun, penyelidikan lebih lanjut mungkin berharga. 112.113 MRS dapat dilakukan pada kebanyakan pencitraan resonansi magnetik scanner klinis. Kedua puncak di glx diamati selama ARMS dan FEP dan penurunan berikutnya diamati pada tahap yang lebih kronis penyakit dapat ditargetkan dengan obat glutamatergic. Demikian juga, penurunan GABA bisa dikompensasi dengan selektif GABA-agonis. Atau, hipofungsi dari interneuron GABA-ergik dapat dikompensasi dengan meningkatkan penghambatan kortikal dengan neuromodulation ditargetkan. 147 peningkatan proin fl Status inflamasi otak, di peningkatan aktivasi sel mikroglia tertentu, dapat dideteksi dengan PET scan menggunakan pelacak PK11195, tapi ini adalah teknik invasif dan mahal. Sebagai meningkat proin fl Status inflamasi mungkin tidak terbatas pada otak, tetapi mungkin sistemik dalam subset pasien dengan skizofrenia, 49 pengukuran proin fl sitokin inflamasi dalam darah perifer, seperti antagonis reseptor IL-1, IL-6 dan sIL-2R bisa memberikan metode skrining sederhana untuk memilih pasien untuk augmentasi dengan antiin fl obat inflamasi. 150.151

perubahan craniosynostosis. J Neurosurg 1999; 91: 617 - 625. 5 Blakemore SJ. perkembangan otak pencitraan: otak remaja. NeuroImage 2012; 61: 397 - 406. 6 Hulshoff Pol HE, Kahn RS. Apa yang terjadi setelah fi episode pertama? ulasan ini dari perubahan otak yang progresif pada pasien sakit kronis dengan skizofrenia. Schizophr Banteng 2008; 34: 354 - 366.

7 Hulshoff Pol HE, Brans RG, van Haren NE, Schnack HG, Langen M, Baare WF et al. Gray dan kelainan volume materi putih di monozigot dan sesama jenis kembar dizigot sumbang untuk skizofrenia. Biol Psychiatry 2004; 55: 126 - 130. 8 Cahn W, van Haren NE, Hulshoff Pol HE, Schnack HG, Caspers E, Laponder DA et al. perubahan volume otak di fi tahun pertama penyakit dan hasil 5 tahun skizofrenia. Br J Psikiatri 2006; 189: 381 - 382. 9 van Haren NE, Cahn W, Hulshoff Pol HE, Kahn RS. Pembaur otak yang berlebihan kehilangan volume dalam skizofrenia. Neurosci Biobehav Rev 2013; 37: 2418 - 2423.

10 van Haren NE, Schnack HG, Cahn W, van den Heuvel MP, Lepage C, Collins L et al. Perubahan ketebalan korteks selama perjalanan penyakit skizofrenia. Arch Gen Psychiatry 2011; 68: 871 - 880. 11 Ho SM, Andreasen NC, Ziebell S, Pierson R, Magnotta V. jangka panjang antipsikotik pengobatan dan otak volume: sebuah studi longitudinal fi pertama-episode skizofrenia. Arch Gen Psychiatry 2011; 68: 128 - 137. 12 Andreasen NC, Liu D, Ziebell S, Vora A, Ho SM. durasi kambuh, pengobatan intensitas, dan kehilangan jaringan otak pada skizofrenia: studi prospektif MRI longitudinal. Am J Psychiatry 2013; 170: 609 - 615. 13 Mandl RC, Rais M, van Baal GC, van Haren NE, Cahn W, Kahn RS et al. diubah konektivitas materi putih pada pasien yang tidak pernah obat dengan skizofrenia. Hum Otak Mapp 2013; 34: 2353 - 2365. 14 Reis Marques T, Taylor H, Chaddock C, Dell'acqua F, Handley R, Reinders AA et al. integritas materi putih sebagai prediktor respon terhadap pengobatan di fi pertama episode psikosis. Otak 2014; 137: 172 - 182.

15 Kuswanto CN, Teh saya, Lee TS, Sim K. Difusi tensor pencitraan fi Temuan putih

Pendekatan lain bisa untuk mengukur konsentrasi protein C-reaktif, yang merupakan re umum fl ection aktivitas kekebalan tubuh tinggi (asli dan adaptif), 152.153 tetapi juga dari sindrom metabolik, stres dan bahkan merokok. 154

perubahan materi di fi pertama episode skizofrenia: review sistematis. Clin Psychopharmacol Neurosci 2012; 10: 13 - 24. 16 Radua J, Borgwardt S, Crescini A, Mataix-Cols D, Meyer-Lindenberg A, McGuire PK et al. Multimodal meta-analisis perubahan otak struktural dan fungsional di fi pertama episode psikosis dan efek dari obat antipsikotik. Neurosci Biobehav Rev 2012; 36: 2325 - 2333. 17 Vita A, De Peri L, Deste G, kehilangan Sacchetti E. Progresif materi abu-abu kortikal di

KESIMPULAN Pada saat fi gejala psikotik pertama, proses neurobiologis yang mendasari skizofrenia telah telah berlangsung selama bertahun-tahun. Meskipun peningkatan sintesis DA mungkin fi jalur nal umum untuk psikosis, hipofungsi dari NMDAR, terkait penurunan GABA-ergik signaling dan peningkatan proin fl Status inflamasi otak mungkin mekanisme penting yang mendasari disfungsi kognitif. Kontribusi dari jalur-jalur patofisiologis dengan gambaran klinis skizofrenia kemungkinan besar bervariasi per individu. Jika kami bertujuan untuk mengintervensi sebelum jendela kesempatan tertutup dan penyimpangan dalam otak telah menjadi keras-kabel, itu akan menjadi kunci untuk memasukkan penurunan kognitif dalam diagnosis skizofrenia bukannya menunda diagnosis sampai timbulnya gejala psikotik bertahun-tahun kemudian. Sementara itu, intervensi yang efektif, dengan tinggi angka yang dibutuhkan--to-bahaya, harus dipertimbangkan untuk kelompok berisiko.

skizofrenia: meta-analisis dan meta-regresi studi MRI longitudinal. transl Psikiatri 2012; 2: E190. 18 van Haren NE, Cahn W, Hulshoff Pol HE, Kahn RS. Kursus otak kelainan dalam skizofrenia: bisa kita memperlambat perkembangan itu? J Psychopharmacol

2012; 26: 8 - 14. 19 van Haren NE, Cahn W, Hulshoff Pol HE, Kahn RS. Skizofrenia sebagai progresif penyakit otak. eur Psikiatri 2008; 23: 245 - 254. 20 Hulshoff Pol HE, Kahn RS. Apa yang terjadi setelah fi episode pertama? ulasan ini dari perubahan otak yang progresif pada pasien sakit kronis dengan skizofrenia. Schizophr Bull. 2008; 34: 354 - 366. 21 Steen RG, Mull C, McClure R, Hamer RM, Lieberman JA. volume otak di fi rstepisode skizofrenia: review sistematis dan meta-analisis studi pencitraan resonansi magnetik. Br J Psikiatri 2006; 188: 510 - 518. 22 Wang Q, Cheung C, Deng W, Li M, Huang C, Ma X et al. mikro putih-materi struktur pada pasien yang sebelumnya obat-naif dengan skizofrenia setelah 6 minggu pengobatan. Psychol Med 2013; 43: 2301 - 2309. 23 Friedrich VL Jr, Bryne W, Buitron C, Perl DP, Davis KL. Loss dan spasial diubah distribusi oligodendrocytes dalam gyrus frontal unggul dalam skizofrenia. Biol Psychiatry 2003; 53: 1075 - 1085.

KONFLIK KEPENTINGAN Para penulis menyatakan tidak ada con fl ik kepentingan.

Molecular Psychiatry (2015), 84 - 97

24 Schmitt A, Steyskal C, Bernstein HG, Schneider-Axmann T, Parlapani E, Schaeffer EL et al. penyelidikan Stereologic dari bagian posterior dari hippocampus pada skizofrenia. Acta Neuropathol 2009; 117: 395 - 407.

© 2015 Macmillan Publishers Terbatas

Skizofrenia dan onset psikosis RS Kahn dan IE Sommer

93 25 Fusar-Poli P, Deste G, Smieskova R, Barlati S, Yung AR, Howes O et al. kognitif berfungsi dalam psikosis prodromal: meta-analisis. Arch Gen Psychiatry 2012; 69: 562 - 571. 26 Gajwani R, Patterson P, Birchwood M. Lampiran: jalur perkembangan

51 Samuelsson AM, Jennische E, Hansson HA, paparan Holmäng A. Prenatal ke interleukin-6 hasil di fl neurodegeneration inflamasi di hippocampus dengan NMDA / GABA (A) disregulasi dan pembelajaran spasial yang terganggu. Am J Physiol regul integr Comp Physiol 2006; 290: R1345 - R1356. 52 El-Khodor BF, Flores G, Srivastava LK, Boksa P. Pengaruh penghinaan lahir dan stres di

untuk afektif disregulasi pada orang muda yang berisiko sangat tinggi mengembangkan psikosis. Br J Clin Psychol 2013; 52: 424 - 437. 27 Fusar-Poli P, Nelson B, Valmaggia L, Yung AR, McGuire PK. depresi komorbiditas dan gangguan kecemasan di 509 individu dengan beresiko keadaan mental: dampak pada psikopatologi dan transisi ke psikosis. Schizophr Banteng 2014; 40: 120 - 131. 28 Simon AE, Gradel M, Cattapan-Ludewig K, Gruber K, Ballinari P, Roth B et al. fungsi kognitif di berisiko keadaan mental untuk psikosis dan hasil klinis 2-tahun. Schizophr Res 2012; 142: 108 - 115. 29 Simon AE, Borgwardt S, Riecher-Rössler A, Velthorst E, de Haan L, Fusar-Poli P. Bergerak di luar hasil transisi: Meta-analisis dari tingkat remisi pada individu yang berisiko klinis tinggi untuk psikosis. Psikiatri Res 2013; 209: 266 - 272. 30 Kayu SJ, Reniers RL, Heinze K. Neuroimaging fi Temuan di kondisi mental berisiko: review literatur terbaru. Bisa J Psikiatri 2013; 58: 13 - 18. 31 Mechelli A, Riecher-Rössler A, Meisenzahl EM, Tognin S, Wood SJ, Borgwardt SJ et al. kelainan neuroanatomi yang mendahului timbulnya psikosis: studi multicenter. Arch Gen Psychiatry 2011; 68: 489 - 495. 32 Samartzis L, Dima D, Fusar-Poli P, perubahan materi Kyriakopoulos M. Putih di tahap awal skizofrenia: review sistematis studi pencitraan difusi tensor. J Neuroimaging 2014; 24: 101 - 110.

dewasa pada reseptor asam amino rangsang di otak tikus dewasa. sinaps 2004; 54: 138 - 146. 53 Kaur C, Sivakumar V, Ang LS, Sundaresan A. hipoksia kerusakan periven- yang materi putih tricular di otak neonatal: peran faktor endotel vaskular pertumbuhan, oksida nitrat dan excitotoxicity. J Neurochem 2006; 98: 1200 - 1216. 54 Owen D, Setiawan E, Li A, McCabe L, Matthews SG. Peraturan N-metil-Daspartat reseptor subunit ekspresi dalam otak kelinci percobaan janin. Biol Reprod 2004; 71: 676 - 683. 55 Feinberg I. Skizofrenia: disebabkan oleh kesalahan dalam penghapusan sinaptik diprogram

selama masa remaja. J Psychiatr Res 1982 - 1983; 17: 319 - 334. 56 Lewis DA, Hashimoto T, Volk DW. neuron hambat kortikal dan skizofrenia. Nat Rev Neurosci 2005; 6: 312 - 324. 57 Curley AA, Arion D, Volk DW, Asafu-Adjei JK, Sampson AR, Ikan KN et al. kortikal de fi CITS dari asam glutamat dekarboksilase 67 ekspresi dalam skizofrenia: klinis, protein, dan sel tipe-spesifik fi fitur c. Am J Psychiatry 2011; 168: 921 - 929. 58 Hyde TM, Lipska BK, Ali T, Mathew SV, Hukum AJ, Metitiri OE et al. Ekspresi dari GABA molekul sinyal KCC2, NKCC1, dan GAD1 dalam pengembangan kortikal dan skizofrenia. J Neurosci 2011; 31: 11.088 - 11.095.

33 Karlsgodt KH, Niendam TA, Bearden CE, Cannon TD. integritas materi putih dan prediksi sosial dan peran berfungsi dalam mata pelajaran berisiko ultra-tinggi untuk psikosis. Biol Psychiatry 2009; 66: 562 - 569. 34 Niendam TA, Bearden CE, Johnson JK, McKinley M, Loewy R, O'Brien M et al. kinerja neurokognitif dan cacat fungsional dalam prodrome psikosis. Schizophr Res 2006; 84: 100 - 111.

59 Hoff AL, Svetina C, Shields G, Stewart J, DeLisi LE. studi longitudinal sepuluh tahun neuropsikologi berfungsi berikutnya ke fi episode pertama skizofrenia. Schizophr Res 2005; 78: 27 - 34. 60 Floresco SB, Todd CL, Rahmat AA. aferen glutamatergic dari hippocampus untuk nucleus accumbens mengatur aktivitas dari ventral tegmental daerah neuron dopamin. J Neurosci 2001; 21: 4915 - 4922.

35 Lin A, Kayu SJ, Nelson B, Brewer WJ, Spiliotacopoulos D, Bruxner A et al. prediktor neurokognitif dari hasil fungsional dua sampai 13 tahun setelah identifikasi fi kation risiko sebagai ultra-tinggi untuk psikosis. Schizophr Res 2011; 132: 1 - 7.

36 van Oel CJ, Sitskoorn MM, Cremer MP, Kahn RS. kinerja sekolah sebagai prapenanda morbid untuk skizofrenia: studi kembar. Schizophr Banteng 2002; 28: 401 - 414.

37 Howes OD, Montgomery AJ, Asselin MC, Murray RM, Valli saya, Tabraham P et al. Peningkatan fungsi dopamin striatal terkait dengan tanda-tanda prodromal skizofrenia. Arch Gen Psychiatry 2009; 66: 13 - 20. 38 Howes OD, Bose SK, Turkheimer F, Valli saya, Egerton A, Valmaggia LR et al. Dopamin kapasitas sintesis sebelum timbulnya psikosis: calon [18F] studi pencitraan DOPA PET. Am J Psychiatry 2011; 168: 1311 - 1317. 39 Bonoldi saya, Howes OD. The abadi sentralitas dopamin di pathophy- yang siology skizofrenia: in vivo bukti dari prodrome ke fi rst episode psikotik. Adv Pharmacol 2013; 68: 199 - 220. 40 Howes OD, Kapur S. dopamin hipotesis skizofrenia: versi III - yang fi jalur umum nal. Schizophr Banteng 2009; 35: 549 - 562. 41 Winton-Brown TT, Fusar-Poli P, Ungless MA, Howes OD. Dopaminergik dasar arti-penting disregulasi di psikosis. tren Neurosci 2014; 37: 85 - 94. 42 Bach ME, Simpson EH, Kahn L, Marshall JJ, Kandel ER, Kellendonk C. Transient dan berlebih selektif reseptor D2 di striatum menyebabkan gigih de fi CITS dalam belajar asosiatif bersyarat. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: 16.027 - 16.032. 43 Anticevic A, Gancsos M, Murray JD, Repovs G, Driesen NR, Ennis DJ et al. NMDA fungsi reseptor di skala besar anticorrelated sistem saraf dengan implikasi untuk kognisi dan skizofrenia. Proc Natl Acad Sci USA 2012; 109: 16720 - 16.725. 44 Schwartz TL, Sachdeva S, Stahl SM. Data genetik mendukung NMDA yang hipotesis reseptor glutamat untuk skizofrenia. Curr Pharm Des 2012; 18: 1580 - 1592. 45 Krystal JH, Anand A, Moghaddam B. Efek NMDA antagonis reseptor: implikasi bagi patofisiologi skizofrenia. Arch Gen Psychiatry 2002; 59: 663 - 664. 46 Snyder MA, Gao WJ. NMDA hipofungsi sebagai titik konvergensi untuk kemajuan dan gejala skizofrenia. Depan Sel Neurosci 2013; 7: 31. 47 Harrison PJ, Weinberger DR. gen skizofrenia, ekspresi gen, dan neuropatologi: pada soal konvergensi mereka. mol Psikiatri 2005; 10: 40 - 68, gambar 5. 48 Hahn CG, Wang HY, Cho DS, Talbot K, Gur RE, Berrettini WH et al. diubah neuregulin 1-erbB4 signaling kontribusi untuk reseptor NMDA hipofungsi pada skizofrenia. Nat Med 2006; 12: 824 - 828. 49 fromer M, Pocklington AJ, Kavanagh DH, William HJ, Dwyer S, Gormley P et al. de novo mutasi pada skizofrenia melibatkan jaringan sinaptik. Alam 2014; 506: 179 - 184. 50 Wang M, Yang Y, Wang CJ, Gamo NJ, Jin LE, Mazer JA et al. reseptor NMDA mengabdi neuronal persisten fi cincin selama memori kerja di dorsolateral prefrontal cortex. neuron 2013; 77: 736 - 749.

© 2015 Macmillan Publishers Terbatas

61 Adell A, Jiménez-Sánchez L, López-Gil X, Romon T. Apakah reseptor NMDA akut hipofungsi model yang valid skizofrenia? Schizophr Banteng 2012; 38: 9 - 14. 62 Rowland LM, Kontson K, West J, Edden RA, Zhu H, Wijtenburg SA et al. in vivo pengukuran glutamat, GABA, dan NAAG pada skizofrenia. Schizophr Banteng 2013; 39: 1096 - 1104. 63 Rowland LM, Bustillo JR, Mullins PG, Jung RE, Lenroot R, Landgraf E et al. efek ketamin pada metabolisme glutamat anterior cingulate pada manusia yang sehat: 4-T studi proton MRS. Am J Psychiatry 2005; 162: 394 - 396. 64 Tibbo P, Hanstock C, Valiakalayil A, Allen P. 3-T proton MRS investigasi glutamat dan glutamin pada remaja berisiko genetik tinggi untuk skizofrenia. Am J Psychiatry 2004; 161: 1116 - 1118. 65 Keshavan MS, Dick RM, Diwadkar VA, Montrose DM, Prasad KM, Stanley JA. perubahan striatal metabolik pada keturunannya remaja non-psikotik pada risiko skizofrenia: a (1) studi H spektroskopi. Schizophr Res 2009; 115: 88 - 93. 66 de la Fuente-Sandoval C, León-Ortiz P, Favila R, Stephano S, Mamo D, RamírezBermúdez J et al. tingkat yang lebih tinggi glutamat di asosiatif-striatum mata pelajaran dengan gejala prodromal skizofrenia dan pasien dengan fi psikosis rstepisode. Neuropsychopharmacology 2011; 36: 1781 - 1791. 67 de la Fuente-Sandoval C, León-Ortiz P, Azcárraga M, Favila R, Stephano S, GraffGuerrero A. striatal glutamat dan konversi ke psikosis: calon 1H-MRS studi pencitraan. Int J Neuropsychopharmacol 2013; 16: 471 - 475. 68 Tandon N, Bolo NR, Sanghavi K, Mathew IT, Francis AN, Stanley JA et al. Otak perubahan metabolit pada orang dewasa muda berisiko tinggi kekeluargaan untuk skizofrenia menggunakan proton spektroskopi resonansi magnetik. Schizophr Res 2013; 148: 59 - 66.

69 Batu JM, Hari F, Tsagaraki H, Valli saya, McLean MA, Lythgoe DJ et al. OASIS. disfungsi glutamat pada orang dengan gejala prodromal psikosis: hubungan volume materi abu-abu. Biol Psychiatry 2009; 66: 533 - 539. 70 Fusar-Poli P, Broome MR, Matthiasson P, Woolley JB, Mechelli A, Johns LC et al. Fungsi prefrontal pada presentasi langsung berkaitan dengan hasil klinis pada orang berisiko ultrahigh psikosis. Schizophr Banteng 2011; 37: 189 - 198. 71 Yoo SY, Yeon S, Choi CH, Kang DH, Lee JM, Shin NY et al. proton magnetik spektroskopi resonansi pada subyek dengan risiko tinggi genetik skizofrenia: investigasi anterior cingulate, korteks prefrontal dorsolateral dan thalamus. Schizophr Res 2009; 111: 86 - 93. 72 Natsubori T, Inoue H, Abe O, Takano Y, Iwashiro N, Aoki Y et al. mengurangi frontal Glutamat + Glutamine dan N-Acetylaspartate tingkat pada pasien dengan skizofrenia kronis tetapi tidak pada mereka yang berisiko tinggi klinis untuk psikosis atau dengan fi skizofrenia rstepisode. Schizophr Banteng maju publikasi online, 10 September 2013; PMID: 24023251 (e-pub sebelum cetak). 73 Bartha R, Williamson PC, Drost DJ, Malla A, Carr TJ, Cortese L et al. Pengukuran glutamat dan glutamin di korteks prefrontal medial pasien skizofrenia tidak pernah diobati dan kontrol sehat dengan proton spektroskopi resonansi magnetik. Arch Gen Psychiatry 1997; 54: 959 - 965. 74 Theberge J, Jensen JE, Rowland LM. Mengenai "prefrontal Peningkatan dan hipkonsentrasi glutamat pocampal dalam skizofrenia: bukti dari studi spektroskopi resonansi magnetik ”. Biol Psychiatry 2007; 61: 1218 - 1219.

Molecular Psychiatry (2015), 84 - 97

Skizofrenia dan onset psikosis RS Kahn dan IE Sommer

94 75 Bustillo JR, Rowland LM, Mullins P, Jung R, Chen H, Qualls C et al. 1H-MRS di

99 Chauveau F, Van Camp N, Dolle F, Kuhnast B, Hinnen F, Damont A et al.

4 tesla di minimal diperlakukan skizofrenia awal. Mol Psychiatry. 2010; 15:

evaluasi komparatif dari radioligands protein Translocator 11 C-DPA-713, 18F-DPA-714, dan 11C-PK11195

629 - 636.

dalam model tikus neuroin akut fl peradangan.

76 Stanley JA, Williamson PC, Drost DJ, Rylett RJ, Carr TJ, Malla A et al. Sebuah in vivo proton magnetic resonance studi spektroskopi pasien skizofrenia. Schizophr Banteng 1996; 22: 597 - 609.

77 SJ Wood, Yücel M, Wellard RM, Harrison BJ, Clarke K, Fornito A et al. bukti untuk disfungsi saraf di cingulate anterior pasien dengan skizofrenia: studi spektroskopi resonansi magnetik proton pada 3 T. Schizophr Res 2007; 94: 328 - 331. 78 Gali ń ska B, Szulc A, Tarasów E, Kubas B, Dzienis W, Czernikiewicz A et al. Lamanya

J Nucl Med 2009; 50: 468 - 476. 100 Monji A, Kato T, Kanba S. Sitokin dan skizofrenia: hipotesis Mikroglia dari skizofrenia. Psikiatri Clin Neurosci 2009; 63: 257 - 265. 101 Narayan S, Tang B, Kepala SR, Gilmartin TJ, Sutcliffe JG, Dean B et al. Molekuler pro fi les skizofrenia dalam SSP pada berbagai tahap penyakit. otak Res 2008; 1239: 235 - 248. 102 Miller BJ, Buckley P, Seabolt W, Mellor A, Kirkpatrick B. Meta-analisis sitokin perubahan dalam skizofrenia: status klinis dan efek antipsikotik. Biol Psychiatry 2011; 70: 663 - 671.

psikosis tidak diobati dan proton magnetic resonance spectroscopy (1H-MRS) fi temuan di fi pertama-episode skizofrenia. Med Sci Monit 2009; 15: CR82 - CR88. 79 Bustillo JR, Chen H, Gasparovic C, Mullins P, Caprihan A, Qualls C et al. glutamat sebagai penanda fungsi kognitif pada skizofrenia: studi pencitraan proton spektroskopi pada 4 Tesla. Biol Psychiatry 2011; 69: 19 - 27. 80 Marsman A, van den Heuvel MP, Klomp DW, Kahn RS, Luijten PR, Hulshoff Pol HE. Glutamat dalam skizofrenia: review terfokus dan meta-analisis studi ¹H-MRS. Schizophr Banteng 2013; 39: 120 129. 81 Bustillo JR, Chen H, Jones T, Lemke N, Abbott C, Qualls C et al. peningkatan glutamin pada pasien yang menjalani jangka panjang pengobatan untuk skizofrenia: studi spektroskopi resonansi magnetik proton pada 3 T. JAMA Psikiatri 2014; 71: 265 - 272. 82 Goto N, Yoshimura R, Moriya J, Kakeda S, Ueda N, Ikenouchi-Sugita A et al. Pengurangan otak gamma-aminobutyric acid (GABA) konsentrasi pada pasien skizofrenia earlystage: studi 3T Proton MRS. Schizophr Res 2009; 112: 192 - 193. 83 Yoon JH, Maddock RJ, Rokem A, Perak MA, Minzenberg MJ, Ragland JD et al. konsentrasi GABA berkurang pada korteks visual pada skizofrenia dan berkorelasi dengan orientasi-spesifik fi c surround penindasan. J Neurosci 2010; 30: 3777 - 3781. 84 Tayoshi S, Nakataki M, Sumitani S, Taniguchi K, Shibuya-Tayoshi S, Numata S et al. konsentrasi GABA pada pasien skizofrenia dan efek dari obat antipsikotik: resonansi magnetik studi spektroskopi proton. Schizophr Res 2010; 117: 83 - 91. 85 Stevens JR. Neuropatologi skizofrenia. Arch Gen Psychiatry 1982; 39: 1131 - 1139. 86 de Jong S, van Eijk KR, Zeegers DW, Strengman E, Janson E, Veldink JH et al. PGC Skizofrenia (GWAS) Konsorsium. Analisis ekspresi QTL lokus atas dari GWAS meta-analisis menyoroti kandidat gen skizofrenia tambahan. Eur J Hum Genet 2012; 20: 1004 - 1008.

103 Feigenson KA, Kusnecov AW, Silverstein SM. Di fl inflamasi dan dua-hit hipotesis skizofrenia. Neurosci Biobehav Rev 2014; 38: 72 - 93. 104 Papadia S, Soriano FX, Leveille F, Martel MA, Dakin KA, Hansen HH et al. Synaptic aktivitas reseptor NMDA meningkatkan pertahanan antioksidan intrinsik. Nat Neurosci 2008;

11: 476 - 487. 105 Smith SE, Li J, Garbett K, Mirnics K, Patterson PH. aktivasi kekebalan ibu mengubah perkembangan otak janin melalui interleukin-6. J Neurosci 2007; 27: 10.695 - 10.702. 106 Behrens MM, Ali SS, Dugan LL.

Interleukin-6 memediasi peningkatan

NADPH-oksidase dalam model ketamin skizofrenia. J Neurosci 2008; 28: 13.957 - 13.966. 107 Muller N, Schwarz M. Skizofrenia sebagai di fl dysbalance peradangan-dimediasi neurotransmisi glutamatergic. Neurotox Res 2006; 10: 131 - 148. 108 Mayer ML, Westbrook GL, Tempat Vyklický L Jr aksi antagonis pada N-metil-Dreseptor asam aspartat dipelajari dengan menggunakan fl analisis risiko fluktuasi dan teknik perfusi cepat. J Neurophysiol 1988; 60: 645 - 663.

109 Coyle JT. oksida nitrat dan pengurangan gejala pada skizofrenia. JAMA Psikiatri 2013; 70: 664 - 665. 110 Meyer U, Feldon J. Neural dasar perilaku yang berhubungan dengan psikosis di infeksi Model skizofrenia. Behav Brain Res 2009; 204: 322 - 334. 111 Pasternak O, Westin CF, Bouix S, Seidman LJ, Goldstein JM, Woo TU et al. volume ekstraseluler berlebihan mengungkapkan pola neurodegenerative di onset skizofrenia. J Neurosci 2012; 32: 17.365 - 17.372. 112 Egerton A, Fusar-Poli P, Batu JM. Glutamat dan risiko psikosis. Curr Pharm Des 2012; 18: 466 - 478. 113 Demjaha A, Murray RM, McGuire PK, Kapur S, Howes OD. sintesis dopamin Kapasitas pada pasien dengan skizofrenia resisten pengobatan. Am J Psychiatry 2012; 169: 1203 - 1210.

87 Stefansson H, Ophoff RA, Steinberg S, Andreassen OA, CICHON S, Rujescu D et al. varian umum berunding risiko skizofrenia. Alam 2009; 460: 744 - 747. 88 Corvin A, Morris DW. Genome Studi asosiasi: Temuan di utama Histogram kompatibilitas lokus kompleks dalam psikosis. Biol Psychiatry 2014; 75: 276 - 283. 89 McAllister AK. Mayor Histocompatibility Complex saya dalam Pembangunan Otak dan Skizofrenia. Biol Psychiatry 2014; 75: 262 - 268. 90 Huh GS, Boulanger LM, Du H, Riquelme PA, Brotz TM, Shatz CJ. fungsional persyaratan untuk kelas I MHC dalam pengembangan SSP dan plastisitas. Ilmu 2000;

114 Fillman SG, Cloonan N, Miller LC, Weickert CS. Penanda di fl peradangan di korteks prefrontal individu dengan skizofrenia. mol Psikiatri 2013; 18: 133. 115 Kato T, Monji A, Hashioka S, Kanba S. risperidone signi fi cantly menghambat antar feron- gamma-diinduksi aktivasi mikroglia in vitro. Schizophr Res 2007; 92: 108 - 115. 116 Kato TA, Monji A, Mizoguchi Y, Hashioka S, Horikawa H, Seki Y, Kasai M, Utsumi H, Kanba S. Anti-In fl sifat inflamasi antipsikotik melalui mikroglia modulasi: adalah antipsikotik a ' fi re pemadam' di otak skizofrenia? Mini Rev Med Chem 2011; 11: 565 - 574.

290: 2155 - 2159. 91 Shatz CJ. MHC kelas I: peran yang tak terduga dalam plastisitas neuron. neuron 2009; 64:

40 - 45. 92 Canetta SE, Brown AS. infeksi prenatal, aktivasi kekebalan ibu, dan risiko untuk skizofrenia. transl Neurosci 2012; 3: 320 - 327. 93 Benros ME, Nielsen PR, Nordentoft M, Eaton WW, Dalton SO, Mortensen PB. penyakit autoimun dan infeksi berat sebagai faktor risiko untuk skizofrenia: studi mendaftar berbasis populasi 30 tahun. Am J Psychiatry 2011; 168: 1303 - 1310. 94 Steiner J, Walter M, Glanz W, Sarnyai Z, Bernstein HG, Vielhaber S et al. peningkatan

117 Zheng LT, Hwang J, Ock J, Lee MG, Lee WH, Suk K. antipsikotik spiperone melemahkan di fl respon inflamasi di mikroglia berbudaya melalui pengurangan proin fl ekspresi sitokin inflamasi dan produksi oksida nitrat. J Neurochem 2008; 107: 1225 - 1235. 118 Kahn RS, Fleischhacker WW, Boter H, Davidson M, Vergouwe Y, Keet IP et al. Efektivitas obat antipsikotik di fi pertama-episode skizofrenia dan gangguan skizofreniform: percobaan klinis acak terbuka. Lanset 2008; 371: 1085 - 1097.

prevalensi beragam N-methyl-D-aspartat antibodi reseptor glutamat pada pasien dengan diagnosis awal

119 Robinson D. Pertama-episode skizofrenia. CNS Spectr 2010; 15: 4 - 7. 120 Robinson DG, Woerner MG, Alvir JM,

skizofrenia: spesifik fi c relevansi antibodi IgG NR1a untuk perbedaan dari N-metil-D-aspartat reseptor glutamat

Geisler S, Koreen A, Sheitman B et al.

ensefalitis. JAMA Psikiatri 2013; 70: 271 - 278.

Prediktor respon pengobatan dari fi episode pertama dari skizofrenia atau gangguan skizoafektif. Am J Psychiatry 1999; 156: 544 - 549.

95 Hagberg H, Gressens P, Mallard C. Dalam fl Radang selama hidup janin dan neonatal:

121 AGID O, Arenovich T, Sajeev G, Zipursky RB, Kapur S, Foussias G et al. Sebuah

implikasi untuk neurologis dan penyakit neuropsikiatri pada anak-anak dan orang dewasa.

pendekatan berbasis algoritma untuk fi pertama-episode skizofrenia: tingkat respons lebih dari 3 percobaan

Ann Neurol. 2012; 71: 444 - 457.

antipsikotik calon dengan analisis data retrospektif. J Clin Psikiatri 2011; 72: 1439 - 1444.

96 van Berckel BN, Bossong MG, Boellaard R, Kloet R, Schuitemaker A, Caspers E et al. aktivasi mikroglia pada skizofrenia terakhir-onset: kuantitatif (R) - [11 C] PK11195 positron emission tomography studi. Biol Psychiatry 2008; 64: 820 - 822. 97 Doorduin J, de Vries EF, Willemsen AT, de Groot JC, Dierckx RA, Klein HC. Neuroin fl Radang di psikosis terkait skizofrenia: studi PET. J Nucl Med

122 Singh SP, Singh V. Meta-analisis ef fi keampuhan dari reseptor NMDA adjunctive modulator dalam skizofrenia kronis. CNS Obat 2011; 25: 859 - 885. 123 Heresco-Levy U, Javitt DC. Perbandingan efek dari glisin dan D-cycloserine di gejala negatif terus-menerus dalam skizofrenia: analisis retrospektif. Schizophr Res 2004; 66: 89 - 96.

2009; 50: 1801 - 1807. 98 Takano A, Arakawa R, Ito H, Tateno A, Takahashi H, Matsumoto R et al. sekeliling reseptor benzodiazepine pada pasien dengan skizofrenia kronis: sebuah studi PET dengan [11C] DAA1106. Int

124 Hashimoto K, Malchow B, Falkai P, Schmitt A. Glutamat modulator potensial obat terapi pada skizofrenia dan gangguan afektif. Eur Arch Psikiatri Clin Neurosci 2013; 263: 367 - 377.

J Neuropsychopharmacol 2010; 13: 943 - 950.

Molecular Psychiatry (2015), 84 - 97

© 2015 Macmillan Publishers Terbatas

Skizofrenia dan onset psikosis RS Kahn dan IE Sommer

95 125 Goff DC, Lamberti JS, Leon AC, Hijau MF, Miller AL, Patel J et al. Sebuah plasebo

149 Luber B, Steffener J, Tucker A, Habeck C, Peterchev AV, Deng ZD et al. luas

dikontrol add-on trial dari Ampakine, CX516, untuk de kognitif fi CITS di skizofrenia. Neuropsychopharmacology

remediasi tidur dirampas diinduksi bekerja memori de fi CITS menggunakan stimulasi magnetik transkranial

2008; 33: 465 - 472.

fMRIguided. Tidur 2013; 36: 857 - 871.

126 Lane HY, Liu YC, Huang CL, Chang YC, Liau CH, Perng CH et al. sarcosine

150 Potvin S, Stip E, Sepehry AA, Gendron A, Bah R, Kouassi E. fl sitokin inflamasi

(Nmethylglycine) pengobatan untuk skizofrenia akut: acak, studi doubleblind. Biol Psychiatry 2008; 63: 9 - 12.

perubahan dalam skizofrenia: review kuantitatif yang sistematis. Biol Psychiatry 2008; 63: 801 - 808.

127 Patil ST, Zhang L, Martenyi F, Lowe SL, Jackson KA, Andregv BV et al. Pengaktifan

151 Zakharyan R, Boyajyan A. Dalam fl sitokin inflamasi pada skizofrenia. Dunia

dari mGlu2 / 3 reseptor sebagai pendekatan baru untuk mengobati skizofrenia: uji coba klinis Fase 2 acak. Nat

J Biol Psychiatry 2014; 15: 174 - 187. 152 Dickerson F, Stallings C, Origoni A, Boronow J, protein Yolken R. C-reaktif adalah

Med 2007; 13: 1102 - 1107. 128 KINON BJ, Zhang L, Millen BA, Osuntokun OO, Williams JE, Kollack-Walker S et al.

terkait dengan tingkat keparahan kerusakan kognitif tetapi bukan dari gejala kejiwaan pada individu dengan

Sebuah multicenter, rawat inap, fase 2, double-blind, studi dosis-mulai placebocontrolled dari LY2140023 monohydrate pada pasien dengan skizofrenia DSM-IV. J Clin Psychopharmacol 2011; 31: 349 - 355.

skizofrenia. Schizophr Res 2007; 93: 261 - 265. 153 Dickerson F, Stallings C, Origoni A, Vaughan C, Khushalani S, Yang S et al. protein C-reaktif meningkat pada skizofrenia. Schizophr Res 2013; 143:

129 Gill KM, Rahmat AA. Peran dari α 5 agonis reseptor GABAA dalam pengobatan de kognitif fi CITS di skizofrenia. Curr Pharm Des maju publikasi online, 15 Desember 2013 (e-pub sebelum

198 - 202. 154 Vuksan-Cusa B, Sagud M, Jakovljevic M, Peles AM, Jaksic N, Mihaljevic S et al. Hubungan antara protein C-reaktif dan homosistein dengan subkomponen dari sindrom metabolik pada pasien

cetak).

stabil dengan gangguan bipolar dan skizofrenia. Nord J Psikiatri 2013; 67: 320 - 325.

130 Vinkers CH, Mirza NR, Olivier B, Kahn RS. Sistem GABA penghambatan sebagai Target terapi untuk gejala kognitif dalam skizofrenia: agen diteliti di dalam pipa. Ahli Opin Investig Obat 2010; 19:

155 Allen P, Chaddock CA, Howes OD, Egerton A, Seal ML, Fusar-Poli P et al.

1217 - 1233. 131 Insel TR. Rethinking skizofrenia. Alam 2010; 468: 187 - 193. 132 Sommer IE, van Westrhenen R, Begemann MJ,

hubungan abnormal antara lobus temporal medial dan fungsi dopamin subkortikal pada orang dengan risiko

de Witte LD, Leucht S, Kahn RS.

sangat tinggi untuk psikosis. Schizophr Bull. 2012; 38:

ef fi keampuhan dari Anti-in fl Agen inflamasi untuk Meningkatkan Gejala Pasien Skizofrenia: Sebuah Update. Schizophr Banteng 2014; 40: 181 - 191.

1040 - 9.

156 Bloemen OJN, de Koning MB, Gleich T, Meijer J, de Haan L, Linszen DH et al.

133 Carmeli C, Knyazeva MG, Cuénod M, Do KQ. Glutathione prekursor N-acetyl sistein memodulasi EEG sinkronisasi pada pasien skizofrenia: a doubleblind, acak, terkontrol plasebo. PLoS One 2012; 7: e29341. 134 Lavoie S, Murray MM, Deppen P, Knyazeva MG, Berk M, Boulat O et al.

Striatal dopamine D2 / 3 reseptor dopamin deplesi berikut dalam mata pelajaran di Risiko Ultra High untuk psikosis. eur Neuropsychopharmacol 2013; 23: 126 - 132. 157 Egerton A, Chaddock CA, Winton-Brown TT, Bloom fi bidang MAP, Bhattacharyya S,

Glutathione prekursor, N-asetil-sistein,

meningkatkan mismatch negatif di

pasien skizofrenia. Neuropsychopharmacology 2008; 33: 2187 - 2199. 135 Amminger GP, Schäfer MR, Papageorgiou K, Klier CM, Cotton SM, Harrigan SM et al. Rantai panjang omega-3 asam lemak untuk pencegahan ditunjukkan gangguan psikotik: acak, kontrol plasebo. Arch Gen Psychiatry 2010; 67: 146 - 154. 136 Mossaheb N, Schäfer MR, Schlögelhofer M, Klier CM, Cotton SM, McGorry PD, Amminger GP. Pengaruh asam lemak omega-3 untuk pencegahan menunjukkan pasien muda berisiko untuk psikosis: kapan mereka mulai menjadi efektif? Schizophr Res 2013; 148: 163 - 167. 137 Berk M, Malhi GS, Gray LJ, Dean OM. Janji N-acetylcysteine ​di neuropsychiatry. Tren Pharmacol Sci 2013; 34: 167 - 177. 138 Schmaal L, Berk L, Hulstijn KP, Cousijn J, Wiers RW, van den Brink W. Ef fi keampuhan dari

N-acetylcysteine ​dalam pengobatan ketergantungan nikotin: a double-blind studi percontohan terkontrol plasebo. Eur Addict Res 2011; 17: 211 - 216. 139 Schneider ML, Kwan BM. Psikologis kepuasan kebutuhan, motivasi intrinsik dan respon afektif untuk latihan pada remaja. Psychol Sport Exerc 2013; 14:

Allen P et al. Presinaptik disfungsi dopamin striatal pada orang yang berisiko ultra-tinggi untuk psikosis: fi Temuan dalam kelompok kedua. Biol Psychiatry 2013; 74: 106 - 112.

158 Fusar-Poli P, Howes OD, Allen P, Broome M, Valli saya, Asselin MC et al. Abnormal interaksi frontostriatal pada orang dengan tanda-tanda prodromal psikosis: studi pencitraan multimodal. Arch Gen Psychiatry 2010; 67: 683 - 691. 159 Fusar-Poli P, Howes OD, Allen P, Broome M, Valli saya, Asselin MC et al. Abnormal aktivasi prefrontal langsung berhubungan dengan pre-sinaptik disfungsi dopamin striatal pada orang berisiko tinggi klinis untuk psikosis. Mol. Psikiatri 2011; 16: 67 - 75. 160 Hirvonen J, van Erp TGM, Huttunen J, Aalto S, Någren K, Huttunen M et al. Peningkatan berekor dopamin ketersediaan reseptor D2 sebagai penanda genetik untuk skizofrenia. Arch Gen Psychiatry 2005; 62: 371 - 378. 161 Howes O, Bose S, Turkheimer F, Valli saya, Egerton A, Stahl D et al. Progresif peningkatan striatal kapasitas sintesis dopamin sebagai pasien mengembangkan psikosis: studi PET. mol Psikiatri 2011a; 16: 885 - 886. 162 Suridjan saya, Rusjan P, Addington J, Wilson AA, Houle S, Mizrahi R. Dopamin D2 dan D3 mengikat pada orang berisiko tinggi klinis untuk skizofrenia, pasien antipsychoticnaive dan kontrol yang sehat saat melakukan tugas kognitif. J Psychiatry Neurosci 2013; 38: 98 - 106.

776 - 785. 140 Scheewe TW, Backx FJ, Takken T, Jörg F, van Strater AC, Kroes AG et al. Olahraga

163 Abi-Dargham A, Mawlawi O, Lombardo saya, Gil R, Martinez D, Huang Y et al. Pra-

Terapi meningkatkan kesehatan mental dan fisik dalam skizofrenia: uji coba terkontrol secara acak. Acta

reseptor dopamin D1 frontal dan memori kerja di skizofrenia. J Neurosci

Psychiatr Scand 2013; 127: 464 - 473.

2002; 22: 3708 - 3719.

141 Radom-Aizik S, Zaldivar FP Jr, Haddad F, Cooper DM. Dampak latihan singkat tentang

164 Abi-Dargham A, Xu X, Thompson JL, Gil R, Kegeles LS, Perkotaan N et al. peningkatan

beredar gen monosit dan ekspresi microRNA: Implikasi untuk penyakit vaskular aterosklerotik. Otak Behav

prefrontal korteks D 1 reseptor pada pasien naif obat dengan skizofrenia: studi PET dengan [ 11 C] NNC112. J

Immun 2014; 39: 121 - 129.

Psychopharmacol (Oxford) 2012; 26: 794 - 805.

142 Di Raimondo D, Tuttolomondo A, Butta C, Casuccio A, Giarrusso L, Miceli G et al. Metabolisme dan anti-in fl efek inflamasi dari program berbasis rumah latihan fisik aerobik. Int J Clin Pract 2013; 67: 1247 - 1253. 143 Abdel-Baki A, Brazzini-Poisson V, Marois F, Letendre E, Karelis AD. Efek dari pelatihan interval aerobik pada komplikasi metabolik dan kardiorespirasi fi fitness pada orang dewasa muda dengan gangguan psikotik: pilot studi. Schizophr Res 2013; 149: 112 - 115. 144 Scheewe TW, van Haren NE, Sarkisyan G, Schnack HG, Brouwer RM, de Glint M et al. terapi latihan, kardiorespirasi fi fitness dan efeknya pada volume otak: uji coba terkontrol secara acak pada pasien dengan skizofrenia dan kontrol yang sehat. eur Neuropsychopharmacol 2013; 23: 675 - 685.

165 Buchsbaum MS, Christian BT, Lehrer DS, Narayanan TK, Shi B, Mantil J et al. D2 / D3 dopamin reseptor mengikat dengan [F-18] fallypride di thalamus dan korteks pasien dengan skizofrenia. Schizophr Res 2006; 85: 232 - 244. 166 Corripio saya, Pérez V, Catafau AM, Mena E, carrio saya, reseptor Alvarez E. striatal D2 mengikat sebagai penanda prognosis dan hasil di diobati fi pertama-episode psikosis. NeuroImage 2006; 29: 662 - 666. 167 Corripio saya, Escartí MJ, Portella MJ, Pérez V, grasa E, Sauras RB et al. kepadatan reseptor D2 striatal di diobati fi pertama-episode psikosis: sebuah studi I123-IBZM SPECT. eur Neuropsychopharmacol 2011; 21: 861 - 866. 168 Glenthoj BY, Mackeprang T, Svarer C, Rasmussen H, Pinborg LH, Friberg L et al. Frontal Dopamin D2 / 3 Receptor Binding di Obat-Naif Pertama-Episode skizofrenia Pasien Korelasi dengan

145 Pajonk FG, Wobrock T, Gruber O, Scherk H, Berner D, Kaizl saya et al. hippocampal plastisitas dalam menanggapi latihan pada skizofrenia. Arch Gen Psychiatry 2010; 67:

133 - 143. 146 Daskalakis ZJ, Möller B, Christensen BK, Fitzgerald PB, Gunraj C, Chen R. efek stimulasi magnetik transkranial berulang-ulang pada hambatan kortikal pada subyek manusia yang sehat. Exp Brain Res 2006; 174: 403 - 412. 147 de Jesus DR, Favalli GP, Hoppenbrouwers SS, Barr MS, Chen R, Fitzgerald PB et al. Menentukan RTM optimal parameter melalui perubahan penghambatan kortikal. Clin Neurophysiol 2013; 124: 1309 - 1320. 148 Luber B, Kinnunen LH, Rakitin SM, Ellsasser R, Stern Y, Lisanby SH. Fasilitasi kinerja dalam tugas memori kerja dengan RTM stimulasi precuneus: efek frequency- dan tergantung waktu. otak Res 2007; 1128:

gejala psikotik Positif dan gender. Biological Psychiatry 2006; 60: 621 - 629. 169 Graff-Guerrero A, Mamo D, Shammi CM, Mizrahi R, Marcon H, Barsoum P et al. Pengaruh antipsikotik pada tinggi-af fi negara nity reseptor D2 dan D3: studi tomografi emisi positron Dengan [11 C] - (+) - PHNO. Arch Gen Psychiatry 2009a; 66: 606 - 615. 170 Graff-Guerrero A, Mizrahi R, AGID O, Marcon H, Barsoum P, Rusjan P et al. Itu reseptor dopamin D2 di high-af fi negara nity dan reseptor D3 dalam skizofrenia: a [11 C] klinis - (+) - studi PHNO PET. Neuropsychopharmacology 2009b; 34: 1078 - 1086. 171 Hietala J, Syvälahti E, Vuorio K, Räkköläinen V, Bergman J, Haaparanta M et al. fungsi dopamin presinaptik di striatum pasien skizofrenia neuroleptik-naif. Lanset 1995; 346: 1130 - 1131.

120 - 129.

© 2015 Macmillan Publishers Terbatas

Molecular Psychiatry (2015), 84 - 97

Skizofrenia dan onset psikosis RS Kahn dan IE Sommer

96 172 Hietala J, Syvälahti E, Vilkman H, Vuorio K, Räkköläinen V, Bergman J et al. gejala depresi dan fungsi dopamin presinaptik pada skizofrenia neuroleptik-naif. Schizophr Res 1999; 35: 41 - 50.

hunian dalam mata pelajaran berisiko tinggi ultra psikosis. Biol Psychiatry 2011; 70: e1 - 2, penulis balasan e3.

194 Fusar-Poli P, Batu JM, Broome MR, Valli saya, Mechelli A, McLean MA et al. 173 Hsiao MC, Lin KJ, Liu CY, Tzen KY, Yen TC. Perubahan transporter dopamin di obatskizofrenia naif: studi pencitraan dengan 99mTc-Trodat-1. Schizophr Res 2003; 65: 39 - 46. 174 Karlsson P, Farde L, Halldin C, studi Sedvall G. PET dari D (1) reseptor dopamin mengikat pada pasien neuroleptik-naif dengan skizofrenia. Am J Psychiatry 2002; 159: 761 - 767. 175 Laakso A, Vilkman H, Alakare B, Haaparanta M, Bergman J, Solin O et al. striatal transporter dopamin mengikat pada pasien neuroleptik-naif dengan skizofrenia belajar dengan tomografi emisi positron. Am J Psychiatry 2000; 157: 269 - 271. 176 Lavalaye J, Linszen DH, Booij J, Dingemans PM, Reneman L, Habraken JB et al. density transporter dopamin pada pasien muda dengan skizofrenia dinilai dengan [123] FP-CIT SPECT. Schizophr Res 2001; 47: 59 - 67. 177 Lehrer DS, Christian BT, Kirbas C, Chiang M, Sidhu S, Pendek H et al. 18F-fallypride mengikat potensial pada pasien dengan skizofrenia dibandingkan dengan kontrol yang sehat.

Schizophr Res 2010; 122: 43 - 52. 178 Lindström LH, Gefvert O, Hagberg G, Lundberg T, Bergström M, Hartvig P et al.

kadar glutamat thalamic sebagai prediktor respon kortikal selama fungsi eksekutif dalam mata pelajaran berisiko tinggi untuk psikosis. Lengkungan. Jenderal Psikiatri 2011; 68:

881 - 890. 195 Purdon SE, Valiakalayil A, Hanstock CC, Seres P, Tibbo P. Peningkatan 3T proton tingkat MRS glutamat terkait dengan berkelanjutan Uji Kinerja (CPT-0x) skor miskin dan risiko genetik untuk skizofrenia. Schizophr Res 2008; 99: 218 - 224. 196 Valli I, Batu J, Mechelli A, Bhattacharyya S, Raf fi n M, Allen P et al. medial diubah aktivasi sementara terkait dengan tingkat glutamat lokal pada subyek dengan tanda-tanda prodromal psikosis. Biol Psychiatry 2011; 69: 97 - 99.

197 Bartha R, al-Semaan YM, Williamson PC, Drost DJ, Malla AK, Carr TJ et al. Sebuah singkat gema proton resonansi magnetik studi spektroskopi dari lobus mesialtemporal tersisa di fi pasien skizofrenia pertama-onset. Biol Psychiatry 1999; 45: 1403 - 1411. 198 De la Fuente-Sandoval C, León-Ortiz P, Azcárraga M, Stephano S, Favila R, DíazGalvis L et al. kadar glutamat dalam striatum asosiatif sebelum dan setelah 4 minggu pengobatan antipsikotik

Peningkatan tingkat sintesis dopamin di medial prefrontal cortex dan striatum pada skizofrenia ditandai

di fi pertama-episode psikosis: proton memanjang resonansi magnetik studi spektroskopi. JAMA Psikiatri 2013;

dengan L- (beta-11C) DOPA dan PET. Biol Psychiatry 1999; 46:

70:

681 - 688. 179 Mateos JJ, Lomena F, Parellada E, Font M, Fernandez E, Pavia J et al. penurunan

1057 - 1066. 199 Ohrmann P, Siegmund A, Suslow T, Spitzberg K, Kersting A, Arolt V et al. -bukti

striatal dopamine transporter mengikat dinilai dengan [123I] FP-CIT di fi pertama-episode pasien skizofrenia

dence untuk disfungsi saraf glutamatergic di korteks prefrontal di kronis tetapi tidak dalam fi pasien

dengan dan tanpa jangka pendek antipsikotik-induced parkinson. Psychopharmacology (Berl) 2005; 181: 401 - 406.

pertama-episode dengan skizofrenia: resonansi magnetik studi spektroskopi proton. Schizophr Res 2005; 73: 153 - 157.

180 Mateos JJ, Lomena F, Parellada E, Font M, Fernández E, Pavia J et al. striatal

200 Ohrmann P, Siegmund A, Suslow T, Pedersen A, Spitzberg K, Kersting A et al.

transporter dopamin kepadatan penurunan fi pasien skizofrenia pertama episode diobati dengan risperidone. Rev

gangguan kognitif dan metabolit vivo di fi pertama-episode neuroleptik-naif dan kronis obat pasien skizofrenia:

Esp Med Nucl 2006; 25: 159 - 165.

resonansi magnetik studi spektroskopi proton. J Psychiatr Res 2007; 41: 625 - 634.

181 Mateos JJ, Lomena F, Parellada E, Mireia F, Fernandez-Egea E, Pavia J et al. Menurunkan

striatal dopamine transporter mengikat pada pasien skizofrenia neuroleptik-naif tidak berhubungan dengan pengobatan antipsikotik tetapi menunjukkan suatu sifat penyakit. Psychopharmacology (Berl) 191: 805 - 811. 182 Nozaki S, Kato M, Takano H, Ito H, Takahashi H, Arakawa R et al. Regional

201 Olbrich HM, Valerius G, Rusch N, Buchert M, Thiel T, Hennig J et al. Frontolimbic perubahan glutamat di fi pertama episode skizofrenia: bukti dari studi spektroskopi resonansi magnetik. Dunia J Biol Psychiatry 2008; 9: 59 - 63. 202 Theberge J, Bartha R, Drost DJ, Menon RS, Malla A, Takhar J et al.

sintesis dopamin pada pasien dengan skizofrenia menggunakan L- [beta-11C] DOPA PET.

Glutamat dan glutamin diukur dengan 4,0 T proton MRS pada pasien yang tidak pernah diobati dengan

Schizophr Res 2009; 108: 78 - 84.

skizofrenia dan relawan yang sehat. Am J Psychiatry 2002; 159:

183 Safont G, Corripio saya, Escartí MJ, Portella MJ, Pérez V, Ferrer M et al. penggunaan ganja

dan kepadatan reseptor D2 striatal di diobati fi pertama-episode psikosis: sebuah studi in vivo SPECT. Schizophr Res 2011; 129: 169 - 171.

184 Schmitt GJE, Meisenzahl EM, Frodl T, La Fougère C, Hahn K, Möller HJ et al. Itu striatal dopamine transporter di fi pertama-episode, pasien skizofrenia obat-naif: evaluasi oleh SPECT-ligan baru [99mTc] Trodat-1. J Psychopharmacol (Oxford) 2005; 19: 488 - 493.

1944 - 1946. 203 Theberge J, Williamson KE, Aoyama N, Drost DJ, Manchanda R, Malla AK et al. Longitudinal abu-materi dan glutamatergic kerugian di fi pertama-episode skizofrenia. Br J Psikiatri 2007; 191: 325 - 334. 204 Wood SJ, Berger GE, Wellard RM, Prof fi tt T, McConchie M, Velakoulis D et al. Penyelidikan 1H-MRS dari lobus temporal medial di antipsikotik-naif dan awal-diperlakukan fi pertama episode psikosis. Schizophr Res 2008; 102: 163 - 170.

185 Schmitt GJE, Frodl T, Dresel S, la Fougère C, Bottlender R, Koutsouleris N et al.

205 Arnold SE, Trojanowski

JQ, Gur RE, Blackwell P, Han LY, Choi C.

ketersediaan dopamin transporter striatal dikaitkan dengan negara psikotik produktif dalam fi episode pertama,

Tidak adanya neurodegeneration dan cedera saraf di korteks serebral dalam sampel pasien usia lanjut

pasien skizofrenia obat-naif. Eur Arch Psikiatri Clin Neurosci 2006; 256: 115 - 121.

dengan skizofrenia. Lengkungan. Jenderal Psikiatri 1998; 55: 225 - 232.

186 Schmitt GJE, la Fougère C, Dresel S, Frodl T, Hahn K, Möller HJ et al. Dual-isotop SPECT pencitraan dopamin striatal: fi episode pertama, pasien skizofrenia naif obat. Schizophr Res 2008; 101: 133 - 141. 187 Schmitt GJE, Meisenzahl EM, Frodl T, La Fougère C, Hahn K, Möller HJ et al.

206 Bayer TA, Buslei R, Havas L, Falkai P. Bukti untuk aktivasi mikroglia di pasien dengan penyakit kejiwaan. Neurosci. Lett 1999; 271: 126 - 128. 207 Bruton CJ, Gagak TJ, Frith CD, Johnstone EC, Owens DG, Roberts GW. Orang yg menderita skizofrenia-

phrenia dan otak: studi prospektif Clinico-neuropathological. Psychol Med 1990; 20: 285 - 304.

Peningkatan transmisi dopamin striatal di fi obat-naif episode pasien skizofrenia pertama seperti yang ditunjukkan oleh [(123) I] IBZM SPECT. Psikiatri Res 2009; 173: 183 - 189. 188 Schmitt GJE, Dresel S, Frodl T, la Fougère C, Boerner R, Hahn K et al. Dual-isotop

208 Busse S, Busse M, Schiltz K, Bielau H, Gos T, Brisch R et al. distribusi yang berbeda pola limfosit dan mikroglia di hippocampus pasien dengan sisa vs skizofrenia paranoid: bukti lebih lanjut untuk penyakit courserelated perubahan kekebalan tubuh? Otak Behav Immun 2012; 26: 1273 - 1279.

SPECT pencitraan dopamin striatal: studi banding antara tidak pernah diobati dan haloperidol-diperlakukan fi pasien skizofrenia pertama-episode. Eur Arch Psikiatri Clin Neurosci 2012; 262: 183 - 191.

209 Falke E, Han LY, Arnold SE. Tidak adanya neurodegeneration di thalamus dan berekor pasien lansia dengan skizofrenia. Psikiatri Res 2000; 93: 103 - 110.

189 Talvik M, Nordström AL, Olsson H, Halldin C, Farde L. Penurunan thalamic D2 / D3 reseptor pada pasien obat-naif dengan skizofrenia: studi PET dengan [11 C] FLB 457. Int. J Neuropsychopharmacol 2003; 6: 361 - 370. 190 Talvik M, Nordström AL, Okubo Y, Olsson H, Borg J, Halldin C et al. dopamin D2 reseptor pada pasien obat-naif dengan skizofrenia diperiksa dengan raclopride-C11 dan tomografi emisi positron. Psikiatri Res 2006; 148: 165 - 173. 191 Yang YK, Yu L, Yeh TL, Chiu NT, Chen PS, Lee IH. perubahan terkait striatal dopamin D2 / D3 reseptor dan transporter yang mengikat pada pasien obat-naif dengan skizofrenia: studi SPECT dual-isotop. Am J Psychiatry 2004; 161: 1496 - 1498. 192 Yasuno F, Suhara T, Okubo Y, Sudo Y, Inoue M, Ichimiya T et al. Rendah dopamin d (2) reseptor mengikat dalam subregional dari thalamus pada skizofrenia. Am J Psychiatry 2004; 161: 1016 - 1022.

210 Fillman SG, Cloonan N, Catts VS, Miller LC, Wong J, McCrossin T et al. peningkatan di fl penanda inflamasi mengidenti fi ed di korteks prefrontal dorsolateral individu dengan skizofrenia. mol Psikiatri 2013; 18: 206 - 214. 211 Fisman M. Batang otak di psikosis. Br J Psikiatri 1975; 126: 414 - 422. 212 Kurumaji A, Wakai T, Toru M. Penurunan perifer-jenis benzodiazepine reseptor di otak postmortem dari penderita skizofrenia kronis. J Neural Transm 1997; 104: 1361 - 1370. 213 Nasrallah HA, McCalley-Whitters M, Bigelow LB, Rauscher FP. Sebuah studi histologis dari corpus callosum pada skizofrenia kronis. Psikiatri Res 1983; 8: 251 - 260. 214 Radewicz K, Garey LJ, Gentleman SM, Reynolds R. Peningkatan HLA-DR immunomikroglia reaktif dalam korteks frontal dan temporal penderita skizofrenia kronis. J Neuropathol Exp Neurol 2000; 59: 137 - 150. 215 Rao JS, Kim HW, Harry GJ, Rapoport SI, Reese EA. peningkatan neuroin fl inflamasi dan arachidonic spidol asam cascade, dan mengurangi protein sinaptik, di frontal cortex postmortem dari

193 Bloemen OJN, Gleich T, de Koning MB, da Silva Alvis F, de Haan L, Linszen DH et al. kadar glutamat hippocampus dan striatal dopamine D (2/3) reseptor

Molecular Psychiatry (2015), 84 - 97

pasien skizofrenia. Schizophr Res 2013; 147: 24 - 31.

© 2015 Macmillan Publishers Terbatas

Skizofrenia dan onset psikosis RS Kahn dan IE Sommer

97 216 Roberts GW, Colter N, Lofthouse R, Bogerts B, Zak M, Gagak TJ. Gliosis di schi-

223 Togo T, Akiyama H, Kondo H, Ikeda K, Kato M, Iseki E et al. Ekspresi CD40 di otak penyakit Alzheimer dan penyakit neurologis lainnya. otak Res 2000;

zophrenia: survei. Biol Psychiatry 1986; 21: 1043 - 1050.

885: 117 - 121.

217 Roberts GW, Colter N, Lofthouse R, Johnstone EC, Gagak TJ. Apakah ada gliosis di skizofrenia? Investigasi lobus temporal. Biol Psychiatry 1987; 22:

224 Wierzba-Bobrowicz T, Lewandowska E, Kosno-Kruszewska E, Lechowicz W, Pasennik E, Schmidt-Sidor B. Degenerasi sel mikroglial di lobus frontal dan temporal penderita skizofrenia

1459 - 1468.

kronis. Folia Neuropathol 2004; 42: 157 - 165.

218 Steiner J, Mawrin C, Ziegeler A, Bielau H, Ullrich O, Bernstein HG et al. dis-

tribution mikroglia HLA-DR-positif dalam skizofrenia re fl Ects gangguan lateralisasi serebral. Acta Neuropathol 2006; 225 Wierzba-Bobrowicz T, Lewandowska E, Lechowicz W, Stepie ń T, Pasennik E. Analisis kuantitatif mikroglia diaktifkan, rami fi ed dan kerusakan dari proses di frontal dan lobus temporal penderita skizofrenia kronis. Folia

112: 305 - 316.

Neuropathol

219 Steiner J, Bernstein HG, Bielau H, Farkas N, Musim Dingin J, Dobrowolny H et al. S100B-

2005; 43: 81 - 89.

glia immunopositive meningkat pada paranoid dibandingkan dengan skizofrenia residual: studi morfometri. J Psychiatr Res 2008a; 42: 868 - 876. 220 Steiner J, Bielau H, Brisch R, Danos P, Ullrich O, Mawrin C et al. imunologi

Karya ini berada dibawah lisensi Creative Commons Attribution 3.0 Unported. Gambar atau

aspek dalam neurobiologi bunuh diri: ditinggikan kepadatan mikroglial di skizofrenia dan depresi berhubungan

materi pihak ketiga lainnya dalam hal ini

dengan bunuh diri. J Psychiatr Res 2008b; 42: 151 - 157. 221 Stevens CD, Altshuler LL, Bogerts B, studi Falkai P. kuantitatif dari gliosis di skizofrenia dan Huntington ' s chorea. Biol Psychiatry 1988a; 24: 697 - 700. 222 Stevens J, Casanova M, Bigelow L. gliosis pada skizofrenia. Biol Psychiatry 1988b; 24: 727 - 731.

© 2015 Macmillan Publishers Terbatas

Artikel disertakan dalam artikel ' s Creative Commons lisensi, kecuali dinyatakan lain dalam garis kredit; jika thematerial tidak termasuk di bawah lisensi Creative Commons, pengguna akan perlu untuk mendapatkan izin dari pemegang lisensi untuk mereproduksi materi. Untuk melihat salinan lisensi ini, kunjungi http://creativecommons.org/licenses/by/ 3.0 /

Molecular Psychiatry (2015), 84 - 97