1.3 Ciclo De La Urea.pdf

Ciclo de la urea García Torres Karla Isabel Mares Ledesma Stephany Morales Arteaga Luis Fernando Parra Arreguín María José Ramos Flores Zacve Santa Rosa Martinez Arantza

Ene-Jun 2019 Dr. R. Medina, Humberto. -Bioquímica del nitrógeno y Regulación genética-

Introducción Los organismos vivos se clasifican de acuerdo a como excretan el exceso de nitrógeno resultante de la degradación metabólica de los aminoácidos.

Fig. 1. Organismos vivos excretores de derivados nitrogenados

(Lehninger, 2009.)

Fig. 2. Clasificación de organismos de acuerdo a sus productos de desecho

(Lehninger, 2009.)

ANTECEDENTES 1773: Hilaire Rouelle aisló urea a partir de la orina. 1828: Friedrich Wöhler obtuvo urea hirviendo una solución acuosa de cianato de amonio.

Fig. 3. Hilaire Rouelle

1932: El ciclo de la urea fue descubierta por Hans Krebs y Kurt Henseleit, fue la primera ruta metabólica elucidada. (Kannan, 2011).

Sreekumari

&

Vasudevan, Fig. 5. H. A., Krebs

Fig. 4. Friedrich Wöhler

¿EN DÓNDE SE LLEVA A CABO?

HÍGADO

HEPATOCITOS

Citosol

Mitocondria LOBULILLO HEPÁTICO Fig. 6. Esquema del lugar donde se lleva a cabo el ciclo de la urea.

CICLO DE LA GLUCOSA-ALANINA El intercambio de glucosa y alanina entre músculos e hígado proporciona un medio indirecto para que los músculos eliminen nitrógeno y reabastezcan su suministro energético. (Bender et al., 2013) Fig. 7. Ciclo de la glucosa-alanina (Bender et al., 2013)

CICLO DE LA UREA

Fig. 8. Ciclo de la urea

ETAPAS DEL CICLO 1.

Formación de carbamoil fosfato

2.

Formación de citrulina

3.

Formación de argininosuccinato

4.

Formación de arginina

5.

Formación de urea

(Kannan, Sreekumari & Vasudevan, 2011).

Fig. 9. Resumen del ciclo de la urea (Kannan, Sreekumari & Vasudevan, 2011)

Fig. 10. Ciclo de la urea (Voet et al., 2007)

Carbamoil fosfato sintetasa EC 6.3.4.16 1500 aminoácidos de largo Inhibidor: Glicerol, Mg2+, Mn2+ Localización: Mitocondria

Fig. 11. Estructura de la Carbamoil fosfato sintetasa (E. Coli).

Ornitina carbamoil transferasa EC 2.1.3.3 354 aminoácidos de largo Inhibidor: L-norvalina, L- leucina, Zn2+ Localización: Mitocondria

Fig. 12. Estructura de la Ornitina carbamoiltransferasa.

Argininosuccinato sintetasa EC 6.3.4.5

464 aminoácidos de largo Inhibidor: L-arginina Fig. 13. Estructura de la Argininosuccinato sintetasa.

Localización: Citosol

Arginosuccinasa (argininosuccinato liasa) EC 4.3.2.1 464 aminoácidos de largo Inhibidores: Citrulina, D-Glucosa y Succinato Localización: Citosol

Fig. 14. Estructura de la Argininosuccinasa.

Arginasa EC 3.5.3.1 322 aminoácidos de largo Inhibidores: L-lisina, L-ornitina e Insulina. Localización: Citosol

Fig. 15. Estructura de la Arginasa.

Tabla 1. Reacciones del ciclo de la urea. Las cinco primeras reacciones pertenecen al ciclo de la urea, y las cuatro restantes son aquellas que relacionan el ciclo de la urea con el ciclo de Krebs. (Benito et al., 2014)

BALANCE ENERGÉTICO DEL CICLO DE LA UREA

+ + 4 NH4 + HCO3 + 3 ATP + Aspartato + H2O → Urea + 2 ADP + 4 Pi + AMP + Fumarato + 5H

VÍA DE ELIMINACIÓN DE UREA La urea es el producto final del metabolismo de proteínas y en los mamíferos se excreta principalmente a través de los riñones (Kannan, Sreekumari & Vasudevan, 2011).

Niveles normales de urea ●

●

●

Adultos ○ Orina: 25-35 g/ día ○ Sangre: 10-50 mg/dL (Cardinali, Dvorkin & Iermoli, 2010). Mujeres en el embarazo ○ La concentración plasmática de urea nitrogenada disminuye de 13 ± 3.0 mg/dL a 8.7 ± 1.5mg/dL (Maldonado, Rodicio & Acosta, 1993). BUN (blood urea nitrogen) ○ Ancianos: 8-23 mg/ dL ○ Adultos y niños: 5-20 mg/dL ○ Lactante: 4-19 mg/dL

REGULACIÓN DEL CICLO 1.

Regulación Ordinaria: los niveles de enzima cambian con el contenido de proteína en la dieta. Durante la inanición, la actividad de las enzimas es elevada para satisfacer la velocidad incrementada del catabolismo de las proteínas.

2.

Regulación Específica:

3.

Compartimentalización:

El principal paso regulatorio es catalizado por CPS-I donde el efector positivo es el N- acetil-glutamato (NAG). La arginina es un activador de la NAG sintasa. El efecto inhibitorio del fumarato en su propia formación es minimizado debido a que la argininosuccinato liasa se encuentra en el citoplasma, mientras que la fumarasa está en la mitocondria. (Kannan, Sreekumari & Vasudevan, 2011).

Fig. 17. a) NH3 en exceso; b) Aspartato en exceso (Rawn et al., 2008)

CONEXIÓN CON EL CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO

Fig. 18. Conexión entre el ciclo de la urea y el ciclo del ácido cítrico (Castel et al., 2001)

Malato Deshidrogenasa

Fumarasa

Fumarato

Malato

Fig. 19. De fumarato a OAA (Castel et al., 2001)

OAA

Este intermediario (OAA) puede seguir varias vías: 1.

Sufrir una transaminación dando lugar al aspartato

2.

Formar citrato uniéndose al acetil-CoA

3.

Seguir la vía de gluconeogénesis para formar glucosa

4.

Convertirse en piruvato

Desórdenes del ciclo De manera general, los desórdenes del ciclo están caracterizados por hiperamonemia, encefalopatía y alcalosis respiratoria (Bender et al., 2013). Síntomas Clínicos: ● ● ● ●

Vómito Irritabilidad Letargo Retraso mental severo

● Ataxia intermitente ● Aversión a alimentos ricos en proteínas ● Hipotermia ● Apnea

Enfermedades de los desórdenes del ciclo de la urea (6)

Tabla 2. Enfermedades de los desórdenes del ciclo de la urea. Enfermedades

Hiperamonemia Tipo I

Déficit de enzima

(CPS-I) Carbamoil fosfato sintetasa I 6.3.4.16

Características

Niveles de NH3 en sangre muy altos. Autosómico Recesivo. Retraso mental. Incidencia 1/ 100,000.

Fig. 20. Paciente con retraso mental

(Bender et al, 2013); (Kannan, Sreekumari & Vasudevan, 2011).

Hiperamonemia Tipo II

(OTC) Ornitina Transcarbamoilasa 2.1.3.3

Niveles altos de NH3 en sangre. Glutamina aumentada en sangre, líquido cerebroespinal y orina. Aciduria orótica. Ligado cromosomas X.

Fig. 21. Paciente en coma por hiperamonemia

a

(Bender et al, 2013); (Kannan, Sreekumari & Vasudevan, 2011).

Hiperornitinemia

Ornitin transportador Falla al importar ornitina desde el citoplasma a las de proteínas mitocondrias. defectuoso Defecto en el Gen ORNT1. Hornitinemia, hiperamonemia homocitrulinuria (Sx HHH). Urea disminuida sangre.

Fig. 22. Paciente con letargo e hipotonía

y

en

Autosómico recesivo. (Bender et al, 2013); (Kannan, Sreekumari & Vasudevan, 2011).

Citrulinemia

Argininosuccinato sintetasa 6.3.4.5

Herencia autosómica recesiva. Niveles altos de NH3 y citrulina en sangre. Citrulinuria (1-2 g/día).

Fig. 23. Falta de apetito por citrulinemia.

(Bender et al, 2013); (Kannan, Sreekumari & Vasudevan, 2011).

Aciduria Argininosuccínica

Argininosuccionato liasa 4.3.2.1

Argininosuccinato en sangre y orina. Cabello quebradizo (Trichorrhexis nodosa). Incidencia 3/200,000.

Fig. 24. Cabello quebradizo, apariencia física y microscópica.

(Bender et al, 2013); (Kannan, Sreekumari & Vasudevan, 2011).

Hiperargininemia

Arginasa 3.5.3.1

Arginina aumentada en sangre y CFS. En lugar de la arginina, la lisina y la cisteína se pierden en la orina.

Fig. 25. Convulsiones

(Bender et al, 2013); (Kannan, Sreekumari & Vasudevan, 2011).

Los síntomas aparecen entre 2-4 años de edad. Incidencia 000.

1/100,

La acumulación de amoniaco en sangre (<40 mg/dL ó 30-60 μmol/L) y en fluidos corporales da como resultados síntomas de intoxicación. Actualmente los defectos en enzimas del ciclo, son detectados en sangre neonatal por espectrometría de masa tándem (TAMIZ NEONATAL).

Fig. 25. Tamiz neonatal, toma de muestra.

TRATAMIENTO Dieta baja en proteínas

Generar excreción de nitrógeno por otras formas además de la urea.

(Carretero, 2014)

Tratamiento con fenilbutirato de sodio o trasplante hepático

Referencias Bibliográficas ●

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Bender, D. A., Botham, K. M., Kennelly, P. J., Murray, R.K., Rodwell, R. W. & Weil, P H. (2013). Bioquímica Ilustrada. 29a Ed. México: McGraw-Hill interamericana Editores S.A. de C. V. pp 240-242, 278-279. Benito, P .J., Calvo, S.C., Gómez, C. & Iglesias, C. (2014). Alimentación y nutrición en la vida activa: ejercicio físico y deporte. Madrid: Universidad Nacional de Educación a Distancia. Data Base Brenda , 2019. Cardinali, D.P., Dvorkin, M.A. & Iermoli, R.H. (2010). Bases fisiológicas de la práctica médica. 14a Ed. Buenos Aires: Editorial médica panamericana. pp 548, 549. Castel, A. C., Garrido, P., Olmo, R., Teijon, L. C. (2001). Bioquímica Metabólica: Conceptos y Test. México: Editorial Tebar. Carretero, M. (2004). Transtornos del ciclo de la urea. Elsevier, 136-138.

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Ciclo de la urea (Índice) Introducción Antecedentes del ciclo de la urea ¿En dónde se lleva a cabo? Ciclo de la urea Etapas del ciclo Vía de eliminación de la urea Enzimas del ciclo Niveles normales de urea Regulación del ciclo Conexión del ciclo de la urea con el ciclo del ácido tricarboxílico OAA intermediario que sigue diversas vías Desórdenes del ciclo Tratamiento Enfermedades de los desórdenes del ciclo de la urea (6) Tamiz Neonatal Video