10-10 Les Y Antifosfolipido (apuntes Profesor)

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Reumatología Dr. Linares LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO DEFINICIÓN. El Lupus Eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad inflamatoria multisistémica de etiología desconocida, caracterizada por la gran variabilidad de manifestaciones clínicas, alteraciones de laboratorio, evolución y pronostico. Se caracteriza por la presencia de múltiples autoanticuerpos que participan en la lesión celular, siendo el más característico el anti-DNA nativo (DNAn). HISTORIA. El termino lupus proviene del latín lobo, fue utilizado en el siglo XVIII para describir ulceraciones cutáneas en la cara. La primera referencia histórica del Lupus eritematoso fue de Biett en 1833, pero el concepto de la enfermedad sistémica tal y como la conocemos hoy se deben a los descubrimientos de la célula LE por Hargraves (1948) y de los anticuerpos antinucleares por Friou. EPIDEMIOLOGÍA. La prevalencia del LES en España es de 50/100000 y la incidencia de 7/100000, aunque existen muy pocos estudios epidemiológicos en nuestro país. La prevalencia de la enfermedad en otros países del mundo es muy variable debido a las diferencias geográficas y la influencia entre etnias, es mas frecuente y grave en afro-americanos, hispanos y asiáticos. El LES puede afectar a pacientes de cualquier edad, aunque su aparición es más frecuente entre los 15-40 años. Es mucho mas frecuente en mujeres, sobre todo durante sus años fértiles, con una relación 9/1 respecto a los varones. La diferencia entre hombres y mujeres se iguala cuando la enfermedad aparece en menores de 14 años o mayores de 65. ETIOPATOGENIA. El LES es un trastorno de la inmunorregulación con una base genética, una influencia hormonal y uno o varios factores ambientales. FACTOR GENETICO: La existencia de una base genética en el LES se apoya en la alta concordancia de la enfermedad entre gemelos univitelinos y es mas frecuente entre miembros de una misma familia. El LES se asocia a los antígenos HLA-DR2, DR3 y Drw52a, algunos pacientes presentan alelos nulos (inexistentes) para los genes HLA que codifican el complemento y son portadores de déficit totales o parciales de componentes del complemento INFLUENCIA HORMONAL: La alta incidencia femenina, la infrecuente aparición de la enfermedad antes de la menarquía y las agudizaciones del puerperio y con la toma de anticonceptivos orales confirman la influencia hormonal en el LES. FACTORES AMBIENTALES: a) Luz ultravioleta; es un desencadenante de lesiones cutáneas en el LES. b) Fármacos; diversos fármacos como la Hidralazina, la Procainamida producen un síndrome clínico similar al LES (lupus-like) y la formación de anticuerpos antinucleares de tipo histonas.c) Agentes microbianos. Especialmente virus de la familia de los retrovirus.d) Otros agentes. El humo del tabaco contiene aminas aromáticas que agravan las lesiones cutáneas del lupus . La conjunción de estos factores genéticos y ambientales, favorecen el desarrollo de diversas alteraciones inmunes, cuya consecuencia fundamental es la hiperactivación de los linfocitos B, con la producción de diferentes autoanticuerpos que favorecen la lesión tisular, junto con otras alteraciones autoinmunes mediadas por inmunocomplejos (IC), linfocitos citotóxicos e interleuquinas.

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MANIFESTACIONES CLÍNICAS. 1. GENERALES. Los síntomas constitucionales como astenia, debilidad, fiebre y perdida de peso son frecuentes durante los brotes de la enfermedad y en el debut de la misma. Cuando se presenta la fiebre, se plantea constantemente si se debe a una infección o simplemente a la actividad de la enfermedad. 2. MANIFESTACIONES MUSCULOESQUELETICAS. Las artrálgias y la artritis son las manifestaciones clínicas mas frecuente del LES, y están presentes en el 80-90% de los pacientes. La artritis aguda puede afectar cualquier articulación, con frecuencia tiene una distribución similar a la de la Artritis Reumatoide (predominio en articulaciones pequeñas de manos, muñecas y rodillas). En el lupus la artritis es más intermitente y es raro que aparezcan erosiones yuuxtaarticulares o que se produzca daño articular importante aunque si es característica la existencia de deformidades articulares que son reducibles y que se denomina artropatía de Jaccoud (existe también en la fiebre reumática). La tenosinovitis es una manifestación precoz del LES, y no es sorprendente encontrar roturas tendinosas espontaneas, especialmente en los tomadores crónicos de esteroides. La fibromialgia coexiste en el 20-30% de los casos. La prevalencia de osteoporosis es elevada debido a la propia enfermedad y al tratamiento con corticoides. Otras complicaciones son la artritis séptica y la necrosis aséptica del hueso (osteonecrosis.) MIOSITIS. Las mialgias son frecuentes. Algunos pacientes presentan debilidad y dolor muscular intenso, causada por una verdadera miositis (miositis lúpica), o que esté asociada al tratamiento esteroideo. 3. MANIFESTACIONES CUTÁNEAS. Se distingue entre lesiones cutáneas especificas de lupus o inespecíficas: I. Lesiones cutáneas específicas Existen tres subgrupos: a) LUPUS ERITEMATOSO CUTÁNEO AGUDO. La lesión más característica es el eritema malar, también denominado en "vespertilio o alas de mariposa". Son máculas o pápulas eritematosas, localizadas sobre nariz o mejillas. Con frecuencia aparecen tras la exposición al sol y su evolución es fugaz (días o semanas) sin dejar cicatriz. Aparecen asociadas con fiebre y otras manifestaciones sistémicas y son de utilidad para orientar el diagnóstico de LES. La histología muestra un patrón inflamatorio inespecífico, pero con inmunofluorecencia existen depósitos inmunes en la unión dermo-epidermica; tanto en piel lesionada como en la sana. Es de utilidad diagnóstica objetivarlo en piel sana (test de la banda lúpica). Otras lesiones aguda son: el eritema generalizado, que puede o no ser fotosensible y lesiones bullosas o ampollosas. Tabla 1. LESIONES DERMATOLOGICAS EN EL LES Lesiones especificas Lesiones inespecificas A) Agudas Eritema malar Lesiones eritematosas no malares Lupus ampollar B) Subagudas Lupus psoriasiforme Lupus anular policíclico C) Crónicas Lupus discoide generalizado Lupus profundo

Paniculitis Lesiones urticariales Vasculitis Livedo reticularis Lesiones de mucosa Alopecia Otras: liquen plano,psoriasis,porfiria

b) LUPUS ERITEMATOSO CUTÁNEO SUBAGUDO. Aparecen en áreas expuestas al sol, cursan en brotes, especialmente en los meses de primavera o verano y persisten durante semanas o meses aunque desaparecen sin dejar cicatriz (si pueden dejar hiperpigmentación). Las lesiones una vez desarrolladas pueden adoptar una forma anular policíclica o una forma papuloescamosas similar a la psoriasis.

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En la mitad de los casos estas lesiones cutáneas no se asocian a otras manifestaciones sistémicas. Cuando se asocia a manifestaciones sistémicas se caracteriza por: - Predominio de síntomas articulares, fiebre y pleuropericarditis. - Es infrecuente la afectación renal o neurológica. - La presencia de anticuerpos anti-Ro y anti La es frecuente pero no la de Ac anti-DNA y la hipocomplementemia. - Mayor frecuencia del fenotipo HLA-B8 y HLA-DR3. El pronostico de esta forma cutánea es bueno y responde a tratamiento con protectores solares, esteroides tópicos y antimaláricos. c) LUPUS ERITEMATOSO CUTÁNEO CRÓNICO. En un 90% de los casos las lesiones discoides crónicas aparecen como única manifestación del lupus, sin otra manifestación sistémica acompañante (lupus cutáneo puro). El lupus eritematoso discoide (LED) se caracteriza por placas eritematosas con atrofia, engrosamiento cutáneo y un área central hipopigmentada, que tienen tendencia a la cronicidad y a dejar cicatrices atróficas, con alopecia permanente cuando afectan al cuero cabelludo. Estas lesiones se localizan de forma característica en región malar y en cabeza, cuando afectan también a tronco y extremidades se denomina LED diseminado. La presencia de ANA es variable (5-70%), sin embargo la hipocomplementemia y la existencia de anti-DNAn es excepcional. II. Lesiones cutáneas No-especificas: Existen una variedad de lesiones cutáneas, que no son específicas, pero sí muy frecuentes y que, en general orientan hacia la naturaleza multiorgánica del proceso, tales como: úlceras en mucosas, paniculitis, lesiones urticariales y lesiones vasculíticas. 4. NEFROPATÍA LUPICA. Es una de las causas principales de morbilidad y mortalidad, su frecuencia clínica es del 30-50% y aumenta al 90% cuando se realizan biopsias renales de forma sistemática y se estudia con microscopía óptica y electrónica. Tabla 2. CLASIFICACIÓN DE LA NEFRITIS LUPICA CLASE I a) Normal b) Normal a microscopía óptica, depósitos por microscopía electrónica o inmunofluorescencia CLASE II Glomerulonefritis mesangial (20%) CLASE III Glomerulonefritis proliferativa focal (25%) CLASE IV Glomerulonefritis proliferativa difusa (37%) CLASE V Glomerulonefritis membranosa Las manifestaciones clínicas de la nefropatía lúpica son muy variables, ya que cualquier componente anatómico del riñón puede afectarse. Las lesiones se producen por el depósito de inmunocomplejos al mesangio y la membrana glomerular, que origina la proliferación de células mesangiales y del endotelio, además de una infiltración por PMN. En GN graves también se produce una proliferación de las células epiteliales de la cápsula de Bowman. El esquema de clasificación mas utilizado es el de la OMS (Tabla 2). Aunque hay que tener en cuenta que no existe una separación neta entre ellas y que a lo largo de su evolución el tipo de nefropatía puede ir variando en un mismo paciente. Por tal motivo además de esta clasificación histológica se tienen en cuenta otros hallazgos denominados índices de actividad y de cronicidad que son útiles para valorar lesiones indicativas de actividad (trombos hialinos, semilunas epiteliales, asas de alambre, necrosis fibrinoide, etc...) o de cronicidad (esclerosis, fibrosis intersticial) y, de acuerdo con estos índices, planear un tratamiento individualizado en cada caso: tratamiento que debe ser mas agresivo en pacientes con índices de actividad altos ,mientras que si lo es el de cronicidad el tratamiento ya va a ser poco eficaz por ser lesiones ya irreversibles. CLASE I: ENFERMEDAD NORMAL O MÍNIMOS CAMBIOS (1-4%). Es muy infrecuente, las biopsias renales muestran pocos o ningún cambio a la microscopia óptica, electrónica o por inmunofluorescencia.

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CLASE II: GLOMERULONEFRITIS MESANGIAL (20%). Las lesiones se limitan al mesángio. La glomerulonefritis mesangial puede representar la manifestación mas precoz de nefritis lúpica, puede evolucionar con el tiempo a otras formas más graves de nefropatía lúpica o permanecer estables como una forma leve de afectación renal. CLASE III: GLOMERULONEFRITIS PROLIFERATIVA FOCAL. Por definición, las biopsias de esta clase tienen afectados glomérulos en menos del 50% de la nefronas de la muestra. En estas lesiones hay proliferación prominente de células mesangiales y endoteliales, generalmente en la periferia de las asas glomerulares.. Los pacientes presentan hematúria leve y proteinúria que rara vez evoluciona a un síndrome nefrótico. La insuficiencia renal, en caso de estar presente, es moderada. En la actualidad se piensa que la GN proliferativa focal es un estadio inicial de la GN proliferativa difusa CLASE IV: GLOMERULONEFRITIS PROLIFERATIVA DIFUSA. Es la forma de nefropatía de peor pronostico, tiene las mismas manifestaciones histológicas que la tipo III pero se extiende a casi todos los glomérulos, con existencia de semilunas, esclerosis y atrofia. Las lesiones también se pueden extender a los túbulos renales y al intersticio. Los enfermos con frecuencia presentan hematúria, cilindruria y proteinúria importante; y es la forma que con mayor frecuencia presenta insuficiencia renal e hipertensión. CLASE V: GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA. Se caracteriza por engrosamiento difuso y regular de las paredes capilares glomerulares, pueden tener manifestaciones asociadas de cualquier otra nefropatía. Los enfermos con esta lesión presentan típicamente proteinúria siendo en la mayoría en rango nefrótico; si la perdida de proteínas puede ser controlada estos enfermos tienen un buen pronostico. Debido a que las manifestaciones renales pueden ser subclínicas en fases iniciales, es preciso un control estricto del sedimento urinario, tensión arterial y función renal para instaurar un tratamiento precoz y prevenir el desarrollo de lesiones graves e irreversibles. La biopsia renal es necesaria cuando se sospecha enfermedad renal, tanto por la clínica como por el laboratorio; y cuando pensemos que el conocimiento del tipo histológico nos va a llevar a un tratamiento concreto. 5. MANIFESTACIONES NEUROPSIQUIQUIATRICAS. El lupus neuropsiquiatrico se caracteriza por la gran variabilidad de manifestaciones clínicas, a veces se presentan varias de ellas en un mismo paciente de forma simultánea o a lo largo de la evolución. Otras de las características de lupus NP es la mala correlación entre las importantes manifestaciones clínicas y la escasez de alteraciones encontradas en los estudios histológicos o mediante diversas pruebas de imagen. Por tal motivo, el diagnóstico es eminentemente clínico y es necesario descartar otras posibles etiologías como la sepsis, uremia, hipertensión severa, fármacos y complicaciones metabólicas, que surgen en el curso de la enfermedad y que pueden explicar hasta 2/3 de las manifestaciones neurológicas de estos pacientes. Recientemente un comite de la ARA ha intentado clasificar estas manifestaciones en dos grandes grupos: Clasificación del lupus neuropsiquíatrico

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a) Afectación del SNC - Cefalea - Enf. cerebrovascular - Corea y trastornos del movimiento - Crisis epilépticas - Meningitis aséptica - Sdr. Desmielinizante - Mielopatía

- Sdr. Confusional agudo - Trastornos de ansiedad - Depresión - Psicosis - Disfunción cognictiva

b) Afectación SNP - Sdr. Guillain-Barré - Trastornos del SN autónomo - Mononeuropatía única o múltiple - Miastenia gravis - Neuropatía craneal - Plexopatía - Polineuropatía

a) MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS. La mas frecuente es la cefalea, suele ser refractaria a los analgésicos, puede ser de tipo migrañoso y estar asociada a otros síntomas neuropsiquiatricos. Además existen diversas manifestaciones neurológicas, destacando: - Crisis convulsivas, focales o generalizadas. - Corea, es precoz y se asocia a anticuerpos antifosfolípidos (Ac AFL). - Los ACV son frecuentes en pacientes con síndrome antifosfolípido y rara vez están causados por vasculitis. Debido a la alta recurrencia está indicada la anticoagulación permanente. - Neuropatías craneales, las mas frecuentes las asociadas con la función ocular: . Retinopatía, por vasculitis (cuerpos citóides) . Nervio óptico, papiledema (neuritis óptica), atrofia óptica. - Neuropatía periférica, en forma de mononeuritis múltiple y con menos frecuencia la polineuritis. - Mielitis transversa. Cursa con parálisis de miembros inferiores, nivel sensitivo dorsal o lumbar y alteraciones de esfínteres. Los hallazgos de liquido cefalorraquídeo y Electroencefalografía son inespecíficos, aunque pueden ayudar a descartar infecciones. Las lesiones focales se pueden diagnosticar por el TAC craneal, siendo la Resonancia nuclear magnética mas sensible para detectar lesiones difusas, apareciendo focos con incremento del área de señal en sustancia blanca en T2. En los últimos años los estudios con tomografía de emisión de fotón simple (SPECT) y sobre todo por tomografía de emisión de protones (PET) son más específicos y sensibles. b) MANIFESTACIONES PSIQUIÁTRICAS. El síndrome confusional agudo, anteriormente denominado síndrome orgánico cerebral, se define como un estado de alteración de la función mental con delirio, alteraciones emocionales, deterioro de la memoria y la concentración, en ausencia de drogas o infecciones que lo puedan producir; es la causa mas frecuente de manifestación neuropsiquiátrica en LES. Su diagnóstico es difícil por la sutileza de las alteraciones clínicas y porque los métodos diagnósticos incluido TAC y Resonancia Magnética, suelen ser normales. La psicosis es una manifestación del LES, aunque también puede ser producida por el tratamiento con dosis altas de esteroides y otros fármacos. El diagnóstico diferencial suele ser difícil, aunque en la psicosis esteroidea suele revertir al suspender el tratamiento, mientras que la verdadera psicosis lúpica continua, además esta última se asocia con Ac antiproteína P ribosomal. Otras manifestaciones psiquiátricas son los déficits cognictivos, que a veces son muy leves y pueden pasar desapercibidos si no se realizan test específicos y cuadros depresivos. 6. MANIFESTACIONES PULMONARES. La pleuritis es la manifestación pulmonar primaria más frecuente (30-60% de los pacientes), aunque las complicaciones infecciosas son la causa más frecuente de afectación pulmonar en el LES. La pleuritis suele ser clínica y con menor frecuencia también radiológica. El derrame generalmente es bilateral y pequeño y posee las características de un exudado y la concentración de glucosa es normal, a diferencia del derrame de la artritis reumatoide (donde la glucosa está disminuida). En ocasiones se encuentran células LE, inmunocomplejos, niveles bajos de complemento e incluso ANAs positivos.

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- Neumonitis: Aparición de infiltrados pulmonares, se acompaña de otras manifestaciones de actividad de la enfermedad, aunque a veces es difícil diferenciarlo de una infección secundaria y es preciso la realización de cultivos obtenidos de lavado bronco-alveolar. Algunos pacientes desarrollan una neumonitis intersticial difusa crónica que evoluciona a una fibrosis pulmonar. - Otras complicaciones infrecuentes pero asociadas con una mortalidad elevada son: hemorragia pulmonar y el desarrollo de una hipertensión pulmonar. 7. MANIFESTACIONES CARDIACAS. Se puede distinguir entre: a) Afección cardíaca primaria: La pericarditis es la manifestación cardíaca mas frecuente. Es asíntomática en la mayoría de los casos y en ausencia de datos clínicos se diagnostica mediante ecocardiografía. - Miocarditis: Se debe sospechar en pacientes que presenten cardiomegalia inexplicada y arritmias o alteraciones en la conducción. Con frecuencia se acompaña de pericarditis y otras manifestaciones de enfermedad lúpica. - Endocarditis: La endocarditis verrucosa o de Libman-Sacks, es causada por la aparición de vegetaciones de origen no infeccioso en la valvas, suelen ser silentes y en ocasiones producen clínica de insuficiencia valvular (mitral o aórtica). Su formación se relaciona con la actividad de la enfermedad, el tratamiento esteroideo prolongado y la existencia de Ac Antifosfolípidos (AcAFL). - Enfermedad Coronaria: La vasculitis coronaria es muy rara y se asocia a otros síntomas de actividad de enfermedad. b) Afección cardíaca secundaria. La insuficiencia cardiaca también puede ser secundaria a miocardiopatía hipertensiva, HT pulmonar, arteriosclerosis coronaria (que aparece en el LES de larga evolución) o por toxicidad farmacológica (inmunosupresores). La alteración de la inmunidad puede favorecer el desarrollo de endocarditis bacteriana aguda o subaguda. 8. MANIFESTACIONES GASTROINTESTINALES. Muchos pacientes presentan síntomas digestivos vagos como nauseas, dispepsia etc.. asociados mas con las medicaciones crónicas que toman que con la actividad de enfermedad. Esófago: Alteraciones de la motilidad esofágica. es una complicación rara que es mas frecuente en los pacientes con LES que presentan Raynaud. Estómago y duodeno: Gastritis o enfermedad ulcerosa secundarias a la medicación. Afectación intestinal: Especialmente por vasculitis, causando necrosis y perforación intestinal. Se asocian con una alta mortalidad cuando no se realiza un tratamiento quirúrgico precoz. Peritoneo: Peritonitis lupica (exudado esteril con escasos leucocitos y buena respuesta a los esteroides) Pancreatitis: Puede ser causada por vasculitis o por fármacos (azatioprina y esteroides). Enfermedad hepática: La hepatomegalia (con frecuencia por infiltración grasa o congestión), la elevación de los enzimas hepáticos y otras alteraciones funcionales se encuentran en el 30-60% de casos. Algunos pacientes con LES presentan elevación de transaminasas en relación con la aspirina y otros AINE. La "hepatitis lupoide" o hepatitis crónica activa autoinmune es rara, se caracteriza por la negatividad de la serología de la hepatitis vírica, existencia de autoanticuerpos: ANA, Ac antimusculo liso o contra el antígeno microsomal de hígado o riñón (Ac LKM) y la buena respuesta a los esteroides. 9. MANIFESTACIONES DEL SISTEMA RETICULOENDOTELIAL. La fibrosis periarterial o “lesiones en piel de cebolla” en el bazo, han sido consideradas como patognomónicas de LES. La linfadenopatía es un hecho frecuente y no especifico del lupus, pueden haber cambios en los ganglios con las exacerbaciones de la enfermedad. 10. ALTERACIONES HEMATOLOGICAS. Anemia: Es la alteración hematológica más frecuente (60-75%). La anemia más frecuente es la normocítica y normocrómica, típica de las anemias por enfermedad crónica, debida a una baja disponibilidad de hierro por atrapamiento en el SRE. La anemia hemolítica es rara (10%) está mediada por anticuerpos antihematies calientes, tipo IgG (Coombs directo positivo) y excepcionalmente por crioaglutininas (Coombs directo negativo). La prueba positiva para el

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Coombs es causada por la unión de inmunocomplejos a los receptores para el complemento del hematíe. La existencia de una prueba de Coombs positiva no es indicativo de anemia hemolítica, ya que con frecuencia los pacientes con LES presentan a los largo de la enfermedad este test positivo, sin presentar hemólisis. Otras causas de anemia en el LES son: insuficiencia renal, por pérdidas sanguíneas, hiperesplenismo, fármacos y aplasia/hipoplasia de la serie roja. Leucopenia/Linfopenia: La leucopenia moderada (2.500/4.000) es frecuente en el LES y se asocia a la actividad de la enfermedad. La linfopenia es causada por Ac antilinfocitos, se asocia con LES activo (especialmente con manifestaciones neuropsiquíatricas y abortos de repetición). Trombocitopenia: Es frecuente y suele aparecer con exacerbaciones del lupus, los trastornos hemorrágicos son poco frecuentes ya que el recuento plaquetario suele estar por encima de las 50.000/mm3. Otros: También se detectan anticuerpos frente a los factores de la coagulación. Las alteraciones hemóstaticas más frecuentes en el LES, están relacionadas con la existencia del anticoagulante lúpico y se caracterizan por alargamiento del PTTA (tiempo parcial de tromboplastina activado), presencia de Ac antifosfolípidos, y test positivo falso para la sífilis (VDRL). ALTERACIONES SEROLOGICAS Y DE LABORATORIO 1. Reactantes de fase aguda. La Velocidad de sedimentación se eleva con frecuencia en el LES activo. Sin embargo la proteína C reactiva (PCR) no suele sufrir grandes cambios y cuando se eleva es probable que exista una infección o un proceso inflamatorio añadido al LES. 2. Autoanticuerpos en el LES. El conocimiento de estos autoanticuerpos es importante por: a) Su participación en los mecanismos patogénicos del LES. b) Alta especificidad diagnostica de algunos de estos autoAcs. c) Utilidad clínica, por la correlación con el grado de actividad de la enfermedad y su asociación con algunas características clínicas concretas. Los mayoría de autoanticuerpos en el LES están dirigidos contra los componentes intranucleares refiriéndose de forma general como anticuerpos Antinucleares (ANA), aunque también existen otros autoanticuerpos dirigidos contra antígenos situados fuera del núcleo y que explicaría el pequeño porcentaje de pacientes con LES que presentan ANA negativo (menos del 5-10%). Entre estos anticuerpos “extranucleares” se encontrarían los anti Ro (SSA) y anti La (SSB), que se fijan en el citoplasma o el de los Ac antifosfolípidos en membranas celulares. Entre los autoanticuerpos de mayor importancia en el LES se encuentran: Anticuerpos Anti-DNA: Se detectan en el 60% de los pacientes con LES. Existen dos tipos a) Ac anti DNAss (DNA de cadena simple) son los más frecuente, aunque son poco específicos, al estar presentes en otras enfermedades autoinmunes. b) anticuerpos anti-DNA nativo (DNA de doble cadena), se expresan casi exclusivamente en el LES por lo que su positividad es de gran valor diagnóstico y además la cuantificación de su título es útil para monitorizar la actividad de la enfermedad, en especial de las complicaciones renales. El método de detección de anti DNA nativo mas empleado se basa en una técnica de inmunofluorescencia con DNA procedente de un dinoflagelado (Crithidia luciliae) y el método mas específico se realiza mediante radioinmunanálisis (test de Farr). Anticuerpos Anti-Histona: Se detectan en el 50-70% de los pacientes con LES y con mayor frecuencia en el LES inducido por fármacos y con menor frecuencia en AR, artritis crónica juvenil y Felty. Parece que la Procainamida y la Quinidina inducen anticuerpos anti-Histonas H2A-H2B exclusivamente, mientras que la Hidralazina y la Isoniazida inducen anticuerpos contra todos los complejos anti-Histonas y el DNA de cadena única (ss-DNA). Células LE. Descubiertas en 1948, fue la primera prueba relativamente específica para el diagnóstico de LES. En la actualidad se conoce que las células LE se deben a anticuerpos antinucleoproteínas (DNA-histonas) que atacan y destruyen los nucleos celulares, siendo posteriormente fagocitados por otras células. Su uso ha quedado casi en el olvido al aparecer técnicas más específicas y sensibles. Anticuerpos Anti-ribonucleoproteinas: Son anticuerpos dirigidos contra un complejo de proteínas y ARN. Existen dos tipos: a) Ac anti Sm, aparece en 10-30% de los pacientes con LES, son muy específicos de LES y prácticamente patognomónicos, aunque no se han asociado con ninguna manifestación clínica en particular. b) Ac anti-U1 nRNP, se asocian con fenómeno de Raynaud y edema de manos.

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Anticuerpos Anti-Ro (SS-A) y Anti-La (SS-B): Son anticuerpos dirigidos contra ribonucleoproteínas. a) Ac anti Ro (SSA) su frecuencia es mayor en el sdr. de Sjögren, aparecen en el 40% de los LES y con menor frecuencia en otras enfermedades autoinmunes e incluso en un 1% de personas sanas. En el LES se asocian con una mayor frecuencia de: fotosensibilidad, enfermedad pulmonar intersticial, linfopenia, lupus cutáneo subagudo y lupus neonatal (una de cada 20 madres con lupus portadoras de anti Ro tienen hijos con bloqueo cardíaco congénito). b) Ac. anti La (SSB). Suelen aparecer junto a los anti Ro. También son más frecuentes en el sdr. de Sjögren, aparecen en el 15% de los LES y son más frecuentes en los lupus de comienzo senil. Ac. anti proteínas ribosomales (anti P). Aparecen el 15% de LES y al igual que los anti Sm son altamente específicos de lupus. es probable que se relacionen con la actividad de la enfermedad y con la aparición de psicosis lúpica. 3. Complemento. En las fases de actividad lúpica es característico la existencia de un descenso de los factores de complemento por consumo a través de la vía clásica (unión a inmunocomplejos) y con menos frecuencia de la vía alterna. Esta hipocomplementemia se normaliza al mejorar la enfermedad aunque en ocasiones el descenso de complemento es permanente, al existir un déficit hereditario, que es por si solo un importante factor de susceptibilidad para desarrollar un lupus. Por tal motivo la cuantificación periódica de los niveles del complemento es muy útil para monitorizar la actividad de la enfermedad y ademas orienta al diagnóstico. Las determinaciones mas utilizadas son la de C3, C4 y CH50 Esta última es necesaria para valorar la existencia de un déficit aislado de alguno de los factores del complemento. PATRONES DE ENFERMEDAD LUPUS LATENTE: Son un grupo de enfermos que se presentan con una constelación de hechos sugestivos de LES, pero que no cumplen criterios de esta enfermedad (suelen tener 1 o 2 criterios), la mayoría presentan estos síntomas durante muchos años y la evolución a un verdadero lupus no se puede predecir. El tratamiento debe ser sintomático y suelen tener formas leves de enfermedad sin manifestaciones renales o neurológicas. LUPUS INDUCIDO POR FÁRMACOS (LUPUS-LIKE): Se manifiesta en un paciente que no tenia previamente manifestaciones de enfermedad y que mientras esta tomando un fármaco determinado aparecen signos clínicos y serológicos de LES, desapareciendo estos cuando se abandona el tratamiento que provocó el cuadro. Aunque estan implicados numerosos fármacos, en los que existe una asociación probada son: Clorpromazina, Metildopa, Hidralazina, Procainamida e Isoniazida. Las manifestaciones clínicas suelen ser leves (artritis, serositis) y aparecen con frecuencia ANA positivos y anticuerpos antiHistona en un 90% de los casos. En pacientes con LES convencional o idiopático, se puede dar tratamiento con estos fármacos si el enfermo lo precisara ya que no se ha demostrado que incremente los síntomas clínicos. LUPUS Y EMBARAZO. Aunque la amenorrea es frecuente, la fertilidad en la mujer con LES es normal. Los fetos prematuros y los abortos espontáneos son más frecuentes, especialmente en las mujeres con anticoagulante lúpico. Existen una serie de situaciones clínicas que contraindican el embarazo: a) LES con actividad, especialmente si precisa tratamiento con inmunosupresores y b) Complicaciones viscerales graves, especialmente nefropatía activa o insuficiencia renal con o sin HTA. Otras situaciones que no contraindican el embarazo pero que pueden complicar la gestación son: 1) Presencia de Ac antifosfolípidos (AcAFL) sobre todo del isotipo IgG o anticoagulante circulante. 2) Ac anti Ro (SSA) y/o Anti La (SSB). 3) Hipocomplementemia persistente. 4) Antecedentes de complicaciones obstétricas previas (eclampsia o preeclampsia). 5) Antecedentes de lupus neonatal en los hijos previos. El control de la madre gestante con LES debe ser precoz y mas frecuentes que en las gestantes sanas.

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LUPUS NEONATAL. Se produce por la trasferencia de autoanticuerpos IgG (fundamentalmente anti Ro y anti La) procedentes de la madre. Con frecuencia las madres de niños con lupus neonatal suelen estar asintomáticas o presentar manifestaciones leves de lupus o de síndrome de Sjögren. Entre las manifestaciones clínicas que pueden estar presentes al nacer se encuentran: Bloqueo cardíaco congénito, lesiones cutáneas lúpicas ,hepatoesplenomegalia, alteraciones hematológicas (leucopenia, trombopenia o anemia hemolítica) y linfadenopatías. Estas anomalías suelen ser transitorias y desparecen en varios meses, a excepción del bloqueo cardíaco congénito que lleva asociado una alta mortalidad si no se implanta un marcapasos. Se recomienda realizar controles ecocardiográficos frecuentes, especialmente entre las 18-24 semanas de gestación. La presencia de lupus neonatal no predispone a padecer una enfermedad del tejido conectivo en la edad adulta. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LES. La gran variedad de signos clínicos, analíticos e inmunológicos de esta enfermedad ha llevado a la necesidad de crear unos criterios de clasificación que nos permita que el diagnostico sea comparable entre los diversos centros de estudio para esta enfermedad. Criterios revisados por la Arthritis Rheumatism Association (ARA) en 1982 y 1997 para la clasificación del LES 1. Erupción malar 2. Lupus eritematoso cutáneo crónico (lupus discoide) 3. Fotosensibilidad 4. Ulceras orales o nasofaríngeas 5. Artritis 6. Serositis a) Pleuritis b) Pericarditis 7. Enfermedad renal a) Proteinuria persistente > 0,5 g/24 h b) Cilindros celulares 8. Enfermedad neurológica a) Convulsiones, en ausencia de fármacos o trastornos metabólicos sospechosos b) Psicosis no debida a fármacos o trastornos metabólicos 9. Enfermedad hematológica a) Anemia hemolítica, con reticulocitosis b) Leucopenia (< 4.000/mm3 en 2 o más determinaciones) c) Linfopenia (< 1.500/mm3 en 2 o más determinaciones) d) trombocitopenia (< 100.000/mm3 en ausencia de fármacos sospechosos) 10. Trastorno inmunológico a) Anticuerpos antifosfolípido o anticoagulante circulante lúpico positivo b) Anti-DNA nativo positivo c) Anti-Sm positivo d) Test luético no treponémico falsamente positivo durante 6 meses. Se debe descartar la sífilis demostrando la negatividad de las pruebas treponémicas (TPI, FTA) 11. Anticuerpos antinucleares (ANA) positivos, detectados por técnicas de inmunofluorescencia, una vez descartada el consumo de fármacos capaces de producir cuadros de lupus inducido (lupus-like). Se considera que un paciente presenta LES si reune 4 o más de los criterios anteriores, de forma seriada o simultánea, durante cualquier intervalo de observación. PRONOSTICO. El pronóstico ha mejorado en los últimos 20 años por un desarrollo mas adecuado del tratamiento y sobre todo a que el diagnóstico se realiza de forma mas precoz y a los frecuentes controles clínicos que se realizan a estos pacientes. Se estima que la mortalidad a los cinco años

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es inferior al 5% de los pacientes. La causa mas frecuente de morbilidad y mortalidad son las secundarias a complicaciones infecciosas, seguida de la nefropatía y las complicaciones cardiovasculares y neurológicas, en las que cada vez tienen mayor protagonismo las complicaciones arterioesclerósicas que en muchos casos están asociados al tratamiento crónico con corticosteroides. A diferencia de otras enfermedades inflamatorias crónicas, en el LES es excepcional la aparición de amiloidosis. TRATAMIENTO. Dada la gran variedad de manifestaciones clínicas y que el curso evolutivo difiere en cada paciente, no existe una terapéutica estándar, siendo necesario individualizar el tratamiento. Por ello, es fundamental que el medico que trate a estos pacientes tenga experiencia en su manejo, es importante la educación del paciente y de la familia en los hechos mas relevantes de su enfermedad. Se expondrán brevemente las posibilidades de actuación terapéutica en estos pacientes. a) ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) incluyendo salicilatos son utilizados para el tratamiento sintomático de las manifestaciones musculoesqueléticas y los síntomas sistémicos como la fiebre y la serositis leve. No hay ninguna razón para pensar que un AINE sea mejor que otro en el LES, y debe ser utilizado el que mejor tolerancia tenga por el paciente (esta tolerancia es particular para cada individuo). Hay que tener en cuenta los efectos adversos de estos fármacos que pueden interferir con las manifestaciones del lupus, así, hay que pensar que los AINES pueden producir nefropatia intersticial e incluso nefropatia membranosa. Los AINES pueden causar varias complicaciones neuropsiquiatricas, incluyendo cefalea, acúfenos, confusión y depresión, que pueden ser confundidas con manifestaciones del LES en el sistema nervioso. Los pacientes con lupus pueden ser particularmente susceptibles de un síndrome de meningitis aséptica por AINES sobretodo por ibuprofen. Los salicilatos en pacientes con lupus pueden producir hepatitis, que parece relacionarse con la actividad del lupus y no suele presentar secuelas crónicas. b) CORTICOSTEROIDES. Son los agentes mas importantes en el tratamiento del LES, su administración tanto en la fase aguda como en las reagudizaciones resuelve completamente la mayoría de las manifestaciones. Hay multitud de usos de los corticosteroides incluyendo preparaciones tópicas para rashes cutáneos, inyecciones intralesionales para el lupus discoide, esteroides orales a dosis bajas para la enfermedad activa leve. Las dosis altas (> 60 mg/día) po vía oral o en bolos ( infusiones intravenosas) deben reservarse para situaciones graves entre ellas: - Nefritis lupica grave (sedimento activo, proteinuria, desarrollo de insuficiencia renal...) - Lupus neuropsiquiátrico grave (deterioro conciencia, corea, mielitis transversa, polineuritis...) - Tromboicitopenia autoinmune con plaquetas < 30.000/mm3. - Anemia hemolítica autoinmune - Neumonitis aguda secundaria a LES - Vasculitis con afectación visceral La toxicidad de los esteroides limitan su uso a largo plazo, particularmente cuando se utilizan a dosis altas y en varias tomas al día. Habitualmente no son necesarias dosis mas altas de 60mg de prednisona, la duración de estas dosis no debe prolongarse más de 6-8 semanas intentando reducir posteriormente de forma lenta pero progresiva a las dosis más bajas posibles que controlen los síntomas, a ser posible en una sola dosis por la mañana e intentando administrar en días alternos para reducir los efectos indeseables. En el caso de que la actividad de la enfermedad se mantenga a pesar de mantener dosis elevadas de esteroides será preciso asociar otros tratamientos (generalmente inmunosupresores). c) ANTIMALARICOS. Los mas utilizados son la hidroxicloroquina y la cloroquina, son eficaces en el tratamiento de las lesiones cutáneas, también disminuyen la actividad del lupus, por lo que complementan el efecto de los AINES y facilitan la disminución de los corticosteroides. Su efecto tóxico mas importante es la retinopatía, por lesión macular y de la retina, este riesgo esta en relación con la dosis diaria y no con la dosis acumuladas. El riesgo de

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las complicaciones se minimiza al dar dosis bajas y al realizar revisiones oftalmológicas periódicas. d) INMUNOSUPRESORES. El mas utilizado y de eficacia comprobada es la ciclofosfamida, también se han empleado el clorambucil, la azatioprina y se están ensayando la ciclosporina y los pulsos semanales de metotrexato. A diferencia de los corticoides necesitan un intervalo de varias semanas para desarrollar sus efectos, por lo que si el paciente presenta una brote lúpico grave es necesario la asociar un esteroide al inmunosupresor. La ciclofosfamida es un agente alquilante que ejerce una potente respuesta inmunosupresora, especialmente sobre la inmunidad humoral. Su uso sin embargo está restringido por sus frecuentes y graves efectos tóxicos, entre ellos: depresión de la médula ósea, amenorrea y oligo/ azooespermia que pueden ser permanentes, intolerancia gastrointestinal, alopecia y sobre todo una mayor susceptibilidad a las infecciones y al desarrollo de cistitis hemorrágica que afecta al 15% de los pacientes tratados por vía oral, y que puede conducir a fibrosis, telangiectasias de la pared vesical y en algunos casos degeneración a un carcinoma de células transicionales. Para paliar sus efectos tóxicos se deben realizar controles hematológicos y del sedimento urinario (hematuria) muy frecuentes, alertar a los pacientes para que mantengan una buena diuresis mediante hidratación adecuada y administrarlo a ser posible de forma intermitente por vía parenteral. En el caso de la GN lúpica membranoproliferativa los mejores resultados se han obtenido asociando corticosteroides y pulsos intravenosos de ciclofosfamida iv (mensuales durante los primeros 3 meses y después trimestrales) en dosis de 1 g/m² de superficie corporal o inferior en caso de insuficiencia renal o leucopenia. El mofetil micofenolato es otro inmuno supresor que se esta utilizando, especialmente en el tratamiento de la nefritis lupica por su menor toxicidad. En la actualidad la tendencia es incluso a utilizar “micropulsos” de 250-500 mg/día con una periodicidad de tres a seis semanas. Su utilización en el LES debe de considerarse en las siguientes circunstancias. 1. Enfermedad grave o con afectación de algún órgano vital, que no responde a dosis altas de prednisona (1mg/kg/día) tras varias semanas de tratamiento y según la gravedad del cuadro clínico. 2. Afectación de un órgano vital que recurra al reducir la dosis de corticosteroides o que exija para su control una dosis de mantenimiento inaceptablemente alta. 3. Toxicidad intolerable a los corticoides (diabetes que requiera insulina, osteoporosis con fracturas vertebrales, hipertensión arterial importante, etc..) en un paciente que precisa de tratamiento prolongado con corticoides para controlar el proceso. 4. Determinadas manifestaciones clínicas, como la glomerulonefritis proliferativa difusa, donde estudios controlados han demostrado la superioridad de la ciclofosfamida asociada a esteroides, frente a esteroides solos.

SD. ANTIFOSFOLÍPIDO. Los anticuerpos antifosfolípido están presentes en aproximadamente 1/3 de los pacientes con LES, y en el 3% de la población general. Infecciones de diversa índole pueden aumentarlos transitoriamente sin trascendencia clínica, al igual que diversos fármacos. Existe un Sd. Antifosfolípido primario, en pacientes con clínica y anticuerpos positivos pero sin otros datos clínicos ni serológicos de otra enfermedad. 1. -TROMBOSIS RECURRENTES: Es la manifestación más importante, estamos ante una situación de hipercoagulabilidad que constituye actualmente la trombofilia adquirida más frecuente. Puede afectar tanto venas como arterias, lo que la diferencia de otras trombofilias. -Trombosis arteriales como en la enfermedad cerebrovascular (ictus, ataque isquémico transitorio, alteraciones de la conducta, epilepsia o demencia multiinfarto en pacientes jóvenes), en las extremidades (isquemia, gangrena), cardiacas (IAM), trombosis de la arteria renal, gangrena digital o infarto hepático. -Trombosis venosas como tromboflebitis, que frecuentemente producen tromboembolismos pulmonares que pueden terminar en hipertensión pulmonar. También en hígado pueden producir un Sd. De Budd-Chiari (trombosis venosa suprahepáticas), o trombosis de venas retinianas.

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Algunos pacientes con títulos altos de Ac. Antifosfolípido pueden presentar un cuadro clínico de comienzo agudo y evolución fatal denominado SÍNDROME ANTIFOSFOLIPIDICO CATASTRÓFICO, caracterizado por trombocitopenia, distress respiratorio del adulto, fracaso multiorgánico (generalmente cerebral y cardiaco) y muerte. Aunque su patogénesis es desconocida, se atribuye a trombosis de grandes y pequeños vasos y microcirculación. Se ha observado disminución acusada de los títulos de anticuerpos en estos cuadros, por lo que sería atribuible a su consumo. Ningún tratamiento se ha mostrado eficaz, una anticoagulación y plasmaféresis adecuadas parecen aconsejables. 2.-ABORTOS DE REPETICIÓN: El 50% ocurren durante el 2º y 3º trimestre, por trombosis de vasos placentarios. Más relacionado con isotipo IgG de Ac. Anticardiolipina. También se asocia a prematuridad debida a preeclamsia, insuficiencia placentaria o restricción del crecimiento intrauterino. 3.-OTRAS MANIFESTACIONES sin base trombótica establecida, por lo que su relación con los Ac. Antifosfolipido es discutible. Entre ellas se encuentran la trombocitopenia, anemia hemolítica, lívedo reticularis, mielitis transversa, Sd. Guillen Barré, corea, endocarditis de Libman-Sacks y necrosis avascular. LABORATORIO. La presencia de Ac. Antifosfolipido se puede detectar de forma indirecta mediante técnicas rabínicas que utilizan un sustrato que contiene cardiolipina, lo que explica la serología de sífilis falsamente positiva. La detección de anticoagulante lúpico se realiza mediante técnicas coagulométricas que de forma indirecta ponen de manifiesto la presencia de anticuerpos contra el complejo protrombinasa. En los últimos años se han desarrollado diversos métodos más sensibles y que detectan de forma directa los Ac. Antifosfolípido. La determinación por ELISA es la técnica de elección y es accesible en la mayoría de los hospitales. Al ser un grupo heterogéneo de Anticuerpos podemos entender por qué en muchos pacientes no se pueden determinar conjuntamente el anticoagulante lúpico y anticuerpos anticardiolipina. TRATAMIENTO. El tratamiento optimo es controvertido. • PROFILAXIS TROMBÓTICA PRIMARIA: No hay acuerdo pero lo primero es eliminar otros factores trombóticos como el tabaco, anticonceptivos orales, la hipertensión arterial, diabetes..... Respecto a los medicamentos lo habitual es tratar con dosis bajas de aspirina (75-150 mg al día). • PREVENCIÓN DE RECURRENCIAS TROMBÓTICAS: Los anticoagulantes orales manteniendo INR por encima de 3 son lo más efectivo, con atención al posible sangrado. La duración de la anticoagulación debe ser prolongada, si no aparecen complicaciones incluso de por vida. Los controles deberán ser más frecuentes. En trombosis recurrentes se debe asociar aspirina a dosis bajas. • PREVENCIÓN DE LAS PERDIDAS GESTACIONALES: En pacientes sin trombosis ni abortos previos será suficiente con dosis bajas de aspirina. En caso de tener antecedentes de trombosis o alguno de los problemas obstétricos citados se recomienda anticoagulación con heparinas de bajo peso molecular ajustando dosis según niveles de antifactor Xa, más aspirina, y debe mantenerse durante todo el embarazo y el puerperio. En caso de estar en tratamiento con anticoagulantes orales deben ser sustituidos lo antes posible (preferiblemente antes de la gestación) por su efecto teratogénico. Se han utilizado Inmunoglobulinas i.v. en pacientes con pérdidas fetales a pesar del tratamiento indicado, pero no se ha podido demostrar su utilidad. Tan importante como la anticoagulación es un seguimiento estricto de la gestación. Por último, el tratamiento con esteroides, inmunosupresores o plasmaféresis para reducir la tasa de anticuerpos no han dado buenos resultados. Por tanto no es necesario un tratamiento específico en las personas que presentan Ac. Antifosfolípido sin otra clínica acompañante, excepto si se requiere para el control de la enfermedad de base como el lupus.

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