1. Pertumbuhan Lambat Pada Hemangioma Infantil Pada Anak.docx

Keterlambatan Pertumbuhan Hemangioma Infantil pada Anak-anak > 3 tahun: Sebuah Studi Retrospektif

Abstrak: Latar belakang: Fase proliferasi hemangioma infantil (IHs) biasanya selesai pada usia 9 bulan. Pertumbuhan lambat setelah usia 3 tahun jarang dilaporkan. Tujuan: Untuk mendeskripsikan karakteristik demografi dan klinis dari kohort pasien dengan keterlambatan pertumbuhan IH, didefinisikan sebagai pertumbuhan pada usia pasien > 3 tahun. Metode: Penelitian kohort multisenter dan retrospektif. Hasil: Dari total, 59 pasien, 85% di antaranya adalah perempuan, memenuhi kriteria inklusi. Episode pertama keterlambatan pertumbuhan rata-rata adalah 4,3 (kisaran 3-8,5) tahun. Lokasi kepala dan leher (55/59; 93%) dan adanya hemangioma dalam (52/59; 88%) merupakan karakteristik umum. Malformasi fossa posterior, hemangioma, anomali arteri, kelainan jantung, sindrom kelainan mata (PHACE) tercatat pada 20 dari 38 (53%) anak-anak dengan IH segmentasi wajah. Terapi sistemik (kortikosteroid atau b-blocker) diberikan selama masa bayi di 58 dari 59 (98%) dan 24 dari 59 (41%) yang menerima terapi sistemik (b-blocker) untuk keterlambatan pertumbuhan IH. Keterbatasan: Sifat retrospektif dan kepastian oleh ingatan peneliti adalah keterbatasan penelitian. Simpulan: Keterlambatan pertumbuhan IH dapat terjadi pada anak-anak setelah usia 3 tahun. Faktor risiko termasuk lokasi kepala dan leher, morfologi segmental, dan keterlibatan jaringan dermal / subkutan yang dalam. Kata kunci: b-blocker; kortikosteroid; hormon pertumbuhan; hemangioma infantil; keterlambatan pertumbuhan; morfologi segmental. PENDAHULUAN Fase pertumbuhan proliferasi hemangioma infantil (IHs) biasanya selesai dalam 6-12 bulan pertama kehidupan.1 Tingkat involusi bervariasi, tetapi penelitian terbaru menunjukkan bahwa pada IH yang tidak diobati, involusi biasanya selesai pada usia 4 tahun.2-3

Pertumbuhan IH pada usia anak-anak >3 tahun (36 bulan) jelas tidak biasa. Dua seri kasus sebelumnya telah melaporkan pertumbuhan IH yang terlambat. Brandling-Bennett et al menggambarkan 23 pasien dengan pertumbuhan IH yang berkepanjangan setelah usia 9 bulan atau rebound setelah 1 tahun pada bayi yang menerima pengobatan IH. Hanya 1 bayi yang dicatat mengalami pertumbuhan IH setelah 36 bulan (pada usia 44 bulan). Faktor risiko untuk keterlambatan pertumbuhan dalam kelompok ini termasuk morfologi segmental atau tak tentu (100%), keterlibatan kulit / subkutan dalam (100%), keterlibatan kelenjar parotis (39%), dan lokasi kepala dan leher (100%).4 Phillips et al menyoroti keterlambatan pertumbuhan pada 20 pasien setelah terapi propranolol, termasuk 6 pasien yang berusia 36 bulan.5 Tiga kasus lain dari keterlambatan pertumbuhan, semua pada anak-anak dengan malformasi fossa posterior, hemangioma, anomali arteri, defek jantung, kelainan mata (PHACE) defisiensi sindrom dan hormon pertumbuhan (GH/growth hormon), menunjukkan keterlambatan pertumbuhan IH pada pemberian pengobatan GH eksogen.6,7 Kami melaporkan keterlambatan pertumbuhan (setelah usia 36 bulan) pada 59 pasien, termasuk karakteristik klinis mereka, anomali terkait, dan terapi sebelumnya. BAHAN DAN METODE Kami melakukan tinjauan grafik retrospektif dari pasien dengan pertumbuhan IH yang terlambat yang ada di University of California, San Francisco. Kami menghubungi anggota Kelompok Penyelidik Hemangioma, Bagian Penelitian Tanda Lahir dari Aliansi Penelitian Dermatologi Anak, dan mengirimkan satu pertanyaan melalui Society for Pediatric Dermatology listserv yang menanyakan apakah dokter telah melihat kasus pertumbuhan IH yang terlalu lama. Kami juga meninjau data dari studi kohort retrospektif besar yang dilaporkan sebelumnya mengenai pertumbuhan rebound setelah pemberian propranolol.8 Periode evaluasi klinis awal untuk pertumbuhan akhir adalah 2006-2017 (median 2011). Persetujuan dewan peninjau institusional diperoleh dari Komite Riset Manusia di University of California, San Francisco, dan persyaratan lainnya. Institusi yang berkontribusi meliputi Rumah Sakit Anak Royal Melbourne, Rumah Sakit Anak Philadelphia, Rumah Sakit untuk Anak Sakit Toronto, Rumah Sakit Lenox Hill, Rumah Sakit Anak Katolik Wilhelmstift, Pusat Medis Universitas Duke, Rumah Sakit Anak New Orleans, Rumah Sakit Santa la Creu i Sant Pau, The Sainte-Justine University Hospital Center, dan Columbia University Medical Center.

Kriteria inklusi didokumentasikan yakni pertumbuhan IH pada anak-anak setelah 36 bulan kehidupan dan catatan medis dengan informasi yang cukup mengenai demografi pasien, gambaran hemangioma dan karakteristik pertumbuhan, dan perawatan sebelumnya. Pasien dikeluarkan jika tindak lanjut yang memadai tidak diperoleh. Rekam medis ditinjau dengan menggunakan formulir abstraksi data standar. Untuk hemangioma segmental yang melibatkan wajah, nomor segmen diberikan sesuai dengan pola yang diidentifikasi oleh Haggstrom et al, dengan menggunakan foto klinis atau kartun yang menggambarkan distribusi hemangioma. Informasi tentang pertumbuhan terlambat termasuk usia onset, jenis pertumbuhan (misalnya, pewarnaan kembali, peningkatan volume), ulserasi berulang atau memburuk, jumlah episode pertumbuhan terlambat, dan faktor-faktor pemicu yang diketahui. Untuk pasien dengan > 1 IH, hanya data untuk mereka dengan pertumbuhan yang terlambat dianalisis. Kami mengumpulkan rincian spesifik terapi selama masa bayi dan pertumbuhan terlambat, termasuk indikasi untuk pengobatan, dosis, durasi, hasil, dan setiap pertumbuhan rebound yang dicatat ketika meruncing atau menghentikan pengobatan. HASIL Empat puluh sembilan pasien diperoleh melalui ingatan peneliti, termasuk rincian lebih lanjut mengenai 6 pasien yang dilaporkan oleh Phillips et al.5 Sepuluh pasien yang sebelumnya dilaporkan oleh Shah et al dengan pertumbuhan IH setelah usia 36 bulan juga dimasukkan. Tabel I merangkum karakteristik demografi dan fitur klinis dari kohort. Ada dominasi perempuan yang kuat (5,5: 1) dan persentase tinggi bayi kulit putih non-hispanik dan hispanik (81%). IHs dengan pertumbuhan terlambat cenderung berukuran besar, dengan 45 dari 59 (76%) >10 cm2 dan 26 dari 59 (44%) > 100 cm2. Tabel 1. Karakteristik demografis dan klinis pasien dengan hemangioma infantil dengan pertumbuhan lambat Karakteristik

Nilai, N = 59,* N (%)

Demografiis Jenis Kelamin L

9 (15)

P

50 (85)

Ras/etnis

Putih/Non-hispanik

40 (68)

Putih/Hispanik

8 (13)

Hitam

2 (3)

Asia

4 (7)

Lainnya

5 (9)

Ukuran (area permukaan), cm2 0-10

14 (24)

>10-50

12 (20)

>50-100

7 (12)

>100

26 (44)

Morfologi Segmental

38 (64)

Indeterminate

14 (24)

Terlokalisasi

7 (12)

Subtipe Dalam

12 (20)

Campuran

40 (68)

Superfisial

7 (12)

Kelainan struktural terkaita Sindrom PHACE

20 (53)

Sindrom LUMBAR

0 (0)

Lokasi Hemangiomab Wajah (seluruhnya, termasuk paratid)

53 (76)

Parotid

13 (19)

Kulit kepala atau leher

12 (17)

Badan

4 (6)

Ekstremitas

1 (1)

Distribusi segmen wajah yang terlibata S1

16 (42)

S2

12 (32)

S3

28 (74)

S4

11 (29)

≥2 segmen wajah

17 (45)

Bilateral

11 (29)

Gambaran Klinis pertumbuhan lambat Peningkatan kemerahan dan perubahan warna

42 (71)

Peningkatan volume

42 (71)

Peningkatan talengiektasis

4 (7)

Perburukan penyakit saluran napas

1 (2)

Pertumbuhan hemangioma baru atau lainnya

1 (2)

LUMBAR, Lower body hemangioma, urogenital anomalies, myelopathy, bony deformities, anorectal malformations and arterial anomalies, renal anomalies/hemangioma badan bawah, kelainan urogenital, myelopati, kelainan tulang, malformasi anorektal dan kelainan arterial, kelainan ginjal; PHACE, posterior fossa malformations, hemangiomas, arterial anomalies, cardiac defects, eye abnormalities/malformasi fossa posterior, hemangioma, kelainan arterial, kelainan jantung, gangguan pennglihatan. *N = 59. Termasuk hemangioma infantil saja dengan pertumbuham lambat di lokasi asal a

N = 38. Termasuk morfologi segmenttal saja

b

N = 70. Termasuk semua lokasi hemangioma yang muncul kembali, 11 pasien memiliki >1

lokasi yang terlibat Dari 59 kasus IH, 38 (64%) adalah segmental, 14 (24%) tidak pasti, dan 7 (12%) terlokalisasi. Segmen S3 adalah area wajah yang paling sering terkena (Gambar 1). Lokasi S3 sering melibatkan kelenjar parotis (13/28; 46%), tetapi pertumbuhan kembali IH terlihat di bagian lain S3, seperti bibir bawah pusat (Gambar 2). Beberapa segmen terlibat dalam 17 dari 38 (45%) kasus IH. Tujuh bayi dengan terlokalisasi dan 14 dengan IH tidak tentu juga memiliki situs predileksi tertentu, dengan 12 dari 21 (57%) pada ujung hidung atau keterlibatan periokular / kelopak mata. Lokasi anatomi pertumbuhan kembali terutama melibatkan kepala dan leher (55/59; 93%); 4 pasien (7%) memiliki pertumbuhan kembali IH hanya di lokasi lain: 3 di badan dan 1 di ekstremitas. Dari semua kasus IH, 88% (52/59) memiliki komponen yang dalam, dengan 12 dari 59 (20%) murni dalam dan 40 dari 59 (68%) memiliki keterlibatan dangkal dan dalam (campuran). Sindrom PHACE ada pada 20 dari 38 pasien dengan IH wajah segmental (53%). Gambar 1. Contoh klinis 1 pertumbuhan hemangioma infantil akhir. A, Pasien dengan hemangioma segmental S3 pada usia 4 bulan sebelum pengobatan. B, Pasien pada usia 2 tahun menggunakan propranolol. C, Pasien pada usia 3 tahun berhenti terapi propranolol dengan

pertumbuhan kembali yang signifikan. D, Pasien pada usia 5,8 tahun menggunakan propranolol. E, Pasien pada usia 6,3 tahun, menghentikan semua terapi dengan pertumbuhan kembali (peningkatan telangiektasias) di daerah preauricular. F, Pasien pada usia 7,8 tahun dari semua terapi dengan pertumbuhan kembali lebih lanjut (kepenuhan jaringan lunak dan peningkatan telangiektasias) dan kepenuhan di daerah preaurikular (panah). Gambar 2. Contoh klinis 2 dari pertumbuhan hemangioma infantil akhir. A, Pasien pada usia 2 bulan sebelum pengobatan dengan propranolol 2 mg / kg / hari. B, Pasien pada usia 13 bulan, 2 bulan setelah penghentian propranolol. C, Pasien pada usia 17 bulan dari semua terapi. Propranolol dengan 2 mg / kg / hari diinisiasi ulang saat ini. D, Pasien pada usia 24 bulan, setelah menghentikan propranolol kedua. E, Pasien pada usia 3 tahun dari semua terapi. F, Pasien pada usia 4 tahun dari semua terapi, dengan peningkatan kemerahan. Indikasi untuk pengobatan termasuk risiko cacat (39/59, 66%), keterlibatan jalan napas (12/59, 20%), gangguan penglihatan (14/59, 24%), ulserasi (16/59, 27%), dan menyusui kesulitan (4/59, 7%). Tabel II merangkum perawatan yang diberikan selama fase perawatan awal dan untuk pertumbuhan yang terlambat. Semua kecuali 1 pasien menerima terapi sistemik selama masa bayi (58/59; 98%). Pada fase pengobatan awal, 8 dari 58 (14%) hanya menerima kortikosteroid, dengan sisanya menerima b-blocker atau b-blocker plus kortikosteroid. Usia rata-rata pada pemberian pertama propranolol oral adalah 3 bulan dengan rata-rata 6 durasi deviasi standar 22,1 ± 13,0 (kisaran 3-52, median 16) bulan. Secara total, 84% (42/50) mengalami pertumbuhan rebound selama penurunan dosis terapi atau setelah selesai terapi. Dari 42 pasien ini, 15 (36%) membutuhkan terapi sistemik putaran kedua atau ketiga. Semua 24 pasien yang menerima pengobatan sistemik untuk pertumbuhan terlambat diresepkan bblocker sistemik; 45% (11/24) pasien masih menjalani perawatan pada saat entri data. Perawatan lain untuk pertumbuhan terlambat termasuk timolol topikal, sirolimus oral, laser pewarna berdenyut, dan operasi rekonstruksi. Tabel 2. Terapi spesifik hemangioma infantil pada fase pengobatan awal dan pertumbuhan lambat Waktu pertumbuhan

Karakteristik

Nilai

Fase pengobatan awal

Terapi selama fase pengobatan awal, *n (%)

8 (14)

Kortikosteroid sistemik saja

31 (53)

Propanolol saja

1 (2)

Nadolol saja

18 (31)

Steroid sistemik dan β-blocker saja Terapi spesifik propanolola

6,0 ± 7,18

Usia saat dimulai, mo, rerata ± SD

3 (2-6)

Usia saat dimulai, mo, median (IQR)

22,1 ± 13,2

Total durasi terapi, mo, rerata ± SD

2,5 ± 1,88

Dosis maksimum, mg/kg/hari, rerata ± SD

13,7±8,0

Durasi terapi dengan dosis maksimum, mo, rerata ± SDb Episode terapi propanolol lebih dari satu pada fase awal pengobatan, n (%)

16 (33)

41 (84)

Pertumbuhan rebound setelah penghentian propranolol, n (%) Pertumbuhan lambat

Pengobatan selama pertumbuhan lambat,c n (%)

0 (0)

Kortikosteroid sistemik

23 (50)

Propanolol oral

1 (2)

Nadolol oral

12 (26)

Timolol topikal

4 (9)

Laser pewarna berdenyutd

1 (2)

Operasi debulkingd

1 (2)

Sirolimus

1 (2)

Rapamisin topikal Terapi propranolol spesifike Usia saat inisiasi ulang, y, rerata ± SD

3,6 ± 0,93

Terapi yang sedang berlangsung, n (%)

10 (43)

Usia saat penghentian, y, mean ± SDf

4,9 ± 0,79

Dosis maksimum, mg/kg/hari, rerata ± SD

2,0 ± 0,60

Episode terapi propranolol lebih dari satu untuk terapi pertumbuhan lambat, n (%)

6 (25)

IQR, Interquartile range/rentang interkuartil; SD, standard deviation/standar deviasi. *N = 58. Satu pasien tidak mendapat terapi selama fase pengobatan awal a

N = 49. Sepuluh pasien tidak mendapat terapi propranolol selama fase pengobatan awal

b c

N = 39. Sepuluh dari 49 pasien tidak memiliki data tentang durasi dosis maksimum

N = 46. Tiga belas pasien tidak mendapat terapi untuk pertumbuhan lambat

d

Tidak dispesifikkan jika untuk tujuan pertumbuhan lambar atau kosmetik

e

N = 23. Tiga puluh-jenis kelamin pasien tidak mendapat propranolol untuk pertumbuhan

lambat f

N = 13. Sebelas dari 24 pasien mendapat pengobatan terus menerus untuk pertumbuhan

lambat Usia kemunculan pertama pertumbuhan lambat berkisar antara 3 tahun (definisi usia minimum) hingga 8,5 tahun, dengan episode berulang yang diamati hingga usia 11 tahun (ratarata 6 standar deviasi 51,2 ± 1,9 bulan, median 42 bulan). Terlepas dari pengurangan terapi sistemik, tidak ada pemicu yang berbeda yang dapat diidentifikasi dalam kebanyakan kasus. Tidak ada yang menerima GH eksogen. Pada 2 pasien, peningkatan yang nyata dalam indeks massa tubuh diamati. Pencitraan resonansi magnetik diperoleh setelah keterlambatan pertumbuhan kembali pada kedua kasus. Pada 1 pasien, IH yang tercatat sebelumnya di leher, ruang submandibular, dan area parotid sepenuhnya digantikan oleh lemak pada usia 8,75 tahun. Pada pasien kedua usia 11 tahun, ada temuan serupa dari lemak asimetris di leher tanpa bukti peningkatan pembuluh darah. DISKUSI Temuan dalam kohort ini menunjukkan bahwa keterlambatan pertumbuhan IH pada atau setelah usia 36 bulan dapat terjadi. Dengan menggunakan informasi dari studi pertumbuhan kembali dari Shah et al, dimungkinkan untuk memperkirakan insiden pertumbuhan IH terlambat yang membutuhkan terapi sistemik ~1% (10/997 pasien), membenarkan bahwa keterlambatan pertumbuhan jarang terjadi, bahkan pada bayi dengan IH membutuhkan perawatan sistemik.8 Gambaran hemangioma spesifik dari pertumbuhan akhir Gambaran yang terkait dengan pertumbuhan terlambat termasuk ukuran yang lebih besar dari rata-rata, morfologi segmental, adanya sindrom PHACE, keterlibatan kulit dan subkutan yang dalam, dan lokasi kepala dan leher. Dalam kohort prospektif besar dari 1096 kasus yang dilaporkan oleh Haggstrom et al, 9 14% kasus adalah IH segmental, sedangkan 64% adalah segmental pada kohort kami. Ukuran median di Haggstrom et al9 adalah 3,6 cm2, sedangkan dalam penelitian kami, tiga perempatnya >10 cm2 dan hampir setengah >100 cm2. IH dengan komponen yang dalam, baik campuran atau murni, diamati pada 88% dalam kohort saat ini dibandingkan dengan 44% dalam penelitian oleh Chiller et al10 dan 59% dalam

penelitian oleh Baselga et al.11 Keterlibatan IH dalam telah diakui sebagai faktor risiko utama untuk pertumbuhan rebound pada bayi yang diobati dengan propranolol.8 Lokasi kepala dan leher terlihat pada 93% kohort kami dibandingkan 56% dari kohort yang dilaporkan oleh Haggstrom et al.9 Perbedaan ini dapat dijelaskan dengan bias rujukan, tetapi terlalu banyak merepresentasikan pertumbuhan akhir di daerah wajah tertentu (S3) menunjukkan bahwa area-area ini mungkin sangat rentan terhadap pertumbuhan yang terlambat. Keterlibatan >1 segmen (45%) atau keterlibatan bilateral (29%) juga sering terjadi. Sindrom PHACE hadir pada 20 dari 38 (53%) pasien dengan IH segmental wajah beresiko, lebih tinggi dari ~30% yang dilaporkan sebelumnya. Korelasi anatomi yang menarik lainnya adalah penemuan pertumbuhan IH akhir (bahkan IH yang cukup kecil) yang melibatkan kelopak mata, ujung hidung, dan bibir. Situs-situs anatomi (dan juga parotid) memiliki kepadatan kolagen tipe I dan lemak subkutan yang relatif menurun, menunjukkan bahwa lingkungan seluler (yaitu, tanah) di mana IH tumbuh mungkin dalam beberapa cara berperan dalam pertumbuhan dan involusi. Asal sel dan fenotip sel mesenkimal IH diyakini berasal dari sel mesenkimal janin13 dan mempertahankan sifat sel induk fakultatif, bahkan setelah diferensiasi dengan fenotipe sel endotel mereka14 dan bahkan sebagai transisi sel endotel IH ke adiposit melalui involusi.15 Temuan lemak sebagai penjelasan untuk peningkatan volume, bukan dibandingkan peningkatan pertumbuhan vaskular, diamati pada 2 pasien, menunjukkan bahwa adiposit hadir setelah involusi IH bisa lebih sensitif terhadap sinyal pertumbuhan. Sel induk hemangioma residual (HemSCs/Hemangioma stem cells) kemungkinan bertahan di daerah pertumbuhan IH sebelumnya, bahkan setelah involusi jelas. Dapat diperdebatkan, pertumbuhan bisa disebabkan oleh banyaknya sel residu yang mampu tumbuh atau karakteristik pertumbuhan intrinsik. Hormon pertumbuhan dan faktor-faktor lain yang merangsang pertumbuhan IH Empat kasus keterlambatan pertumbuhan setelah pemberian GH eksogen pada pasien dengan sindrom IH dan PHACE telah dilaporkan. Analisis in vitro dari jaringan IH menunjukkan adanya reseptor hormon tumbuh (GHR/growth hormon receptors) di endotelium IH, menunjukkan bahwa GHR-positif HemSCs mungkin bertahan subklinis setelah involusi dan distimulasi oleh GH eksogen. Respons semacam itu mungkin juga terjadi dengan lonjakan GH endogen, seperti yang terlihat selama percepatan pertumbuhan cepat selama masa kanakkanak, tetapi ini tetap spekulatif.

Kemungkinan efek terapi pada pertumbuhan dan involusi hemangioma Semua kecuali 1 pasien menerima terapi sistemik selama masa bayi, dan sebagian besar diobati dengan propranolol. Satu penjelasan yang mungkin untuk potensi proliferatif persisten di residu IH berkaitan dengan apa yang disebut batas Hayflick, pengamatan bahwa sebagian besar sel menjalani jumlah pembelahan sel yang terbatas dan dapat diprediksi sebelum menjadi tua.16 Meskipun batas ini belum terbukti terjadi di IH, terapi hipotetis sistemik dapat mengurangi jumlah pembelahan sel, memungkinkan rebound dan pertumbuhan terlambat. Studi yang melihat panjang telomer dalam IH pada berbagai tahap mungkin membantu untuk mengeksplorasi kemungkinan ini. Propranolol telah ditunjukkan dalam percobaan in vitro dan in vivo untuk mengurangi proliferasi sel endotel dan stroma dan untuk mengurangi ekspresi faktor angiogenik spesifik tanpa secara substansial mengubah reservoir sel induk. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan apakah obat lain, seperti sirolimus, atau dosis propranolol yang lebih tinggi, mungkin berguna dalam menargetkan hemSC residual dan mencegah pertumbuhan kembali yang terlambat. Obat-obatan seperti itu, jika ditoleransi dengan baik, berpotensi dapat membantu mencegah rebound, mempersingkat durasi terapi, dan memberikan penyembuhan yang lebih pasti untuk IH. Keterbatasan Keterbatasan penelitian ini termasuk desain studi retrospektif dan potensi daya ingat dalam mengidentifikasi kasus-kasus dengan pertumbuhan terlambat, kecuali yang dipastikan melalui kelompok studi rebound propranolol. Simpulan Terlambatnya pertumbuhan IH pada anak-anak >3 tahun dan bahkan hingga 8,5 tahun jarang dapat terjadi. Dokter harus menyadari hal ini dan faktor risiko terkait untuk memberikan panduan mengenai riwayat alami penyakit yang dapat diantisipasi oleh anggota keluarga pasien IH. Kami mengakui JuneWu, MD, dari Departemen Bedah, Sekolah Tinggi Dokter dan Ahli Bedah Universitas Columbia; Hanna Fadzeyeva, MD, dari The Hospital for Sick Children; Flora Frascari, MD, dan Anubhav Mathur, MD, PhD, dari University of California di San Francisco.

RINGKASAN SINGKKAT - Pertumbuhan hemangioma infantil setelah usia 3 tahun jarang dilaporkan. - Faktor risiko untuk pertumbuhan terlambat termasuk distribusi segmental, keterlibatan dalam, dan lokasi kepala dan leher. - Mengidentifikasi faktor-faktor risiko untuk pertumbuhan yang terlambat akan membantu manajemen terapi dan meningkatkan panduan untuk orang tua dari bayi yang terkena dampak. Singkatan yang digunakan: GH: growth hormone, hormon pertumbuhan GHR: growth hormone receptor, reseptor hormon pertumbuhan HemSCs: hemangioma stem cells, sel induk hemangioma IH: infantile hemangioma, hemangioma infantil PHACE: posterior fossa malformations, hemangiomas, arterial anomalies, cardiac defects, eye abnormalities, malformasi fossa posterior, hemangioma, kelainan arterial, kelainan jantung, gangguan pennglihatan.