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Pharmacologie B 385

Analgésiques Principes et règles d’utilisation, posologie de la morphine et de ses dérivés PR Alain ESCHALIER, DR Pascale PICARD, PR Claude DUBRAY Service de pharmacologie clinique, Centre d’évaluation et de traitement de la douleur, INSERM E9904, CHU, Faculté de médecine, 63001 Clermont-Ferrand.

Points Forts à comprendre • La plainte douloureuse exprimée par les patients est la résultante de composantes sensori-discriminatives, affectivo-émotionnelles et cognitivo-comportementales. • Le phénomène sensori-discriminatif implique, de la périphérie vers les centres, des nocicepteurs, des fibres afférentes primaires A delta et C, des centres nerveux (corne postérieure de la moelle ou noyaux du trijumeau) zones de premier relais et de régulation de la transmission du message, puis des voies ascendantes vers les centres supérieurs. • On distingue les douleurs par excès de nociception (douleurs postopératoires, douleurs inflammatoires…) et les douleurs neurogènes (douleurs des neuropathies périphériques, douleurs de lésions du système nerveux central). • Les médicaments antalgiques interfèrent avant tout avec la composante sensori-discriminative. • L’existence pour les différents antalgiques de sites d’action mixtes (périphériques et centraux) conduit à rejeter la classification habituelle entre antalgiques périphériques et antalgiques centraux.

Analgésiques morphiniques La morphine reste la substance de référence dans la famille des morphiniques.

Morphine

Elle est agoniste préférentiel des récepteurs opioïdes mu, présents avec les récepteurs delta et kappa (sur lesquels elle se fixe avec une moindre affinité) dans la corne postérieure de la moelle épinière. Les récepteurs mu sont pour partie localisés sur les fibres afférentes primaires, leur activation par la morphine aboutit alors à la diminution de la libération de neurotransmetteurs tels que substance P ou CGRP (calcitonin gene related peptide). Au niveau post-synaptique, l’activation de ces récepteurs conduit à une hyperpolarisation des neurones spinaux à l’origine des voies ascendantes. La présence de récepteurs opioïdes dans différentes structures supraspinales suggère que la morphine pourrait exercer une partie de son effet antalgique en agissant sur ces cibles. Ces sites d’action expliquent l’utilisation des voies d’administration centrales de la morphine et de certains morphiniques (intrathécale, péridurale, intracérébroventriculaire).

2. Pharmacocinétique La morphine, dont la biodisponibilité après administration orale est de 20 à 40 %, est métabolisée au niveau hépatique selon trois voies : glucuro-conjuguaison (morphine 3 glucuronide [M3G], morphine 6 glucuronide, [M6G]), sulfo-conjuguaison et N-déméthylation (normorphine). La M3G est plus présente que la M6G ; le rapport de concentration dans le liquide céphalo-rachidien, après administration répétée, est : [M3G]/M = 7 et [M6G]/[M] = 0,8. M6G est un puissant analgésique. L’élimination est urinaire et plus modestement biliaire. La demi-vie d’élimination plasmatique de la morphine est de 1,7 h, sa durée d’action d’environ 4 h. Ces valeurs limitées ont justifié le développement de formes à libération prolongée : Moscontin, Skenan, Kapanol. Récemment, sont également apparues sur le marché des formes solides de morphine, à libération immédiate, ce qui n’existait pas dans notre pays (Sevredol, Actiskenan).

1. Activité antalgique

3. Pharmacovigilance

La morphine ne constitue pas l’antalgique universel. Très efficace dans les douleurs sévères par excès de nociception, elle est d’intérêt plus limité dans les douleurs neurogènes. La morphine et les morphiniques sont traditionnellement reconnus comme des antalgiques d’action centrale. Les données actuelles reconnaissent un site d’action spinal et supraspinal, mais une action périphérique est également évoquée.

La constipation est un effet indésirable très fréquent puisque pratiquement 100 % des sujets traités par morphine s’en plaignent. À l’effet sur la musculature lisse intestinale, s’ajoute une réduction des sécrétions digestives. La morphine est capable d’induire des nausées et des vomissements lors d’une première administration chez environ 1 à 2 patients sur 3. Ces effets peuvent être prévenus par des neuroleptiques à faibles doses (halopéridol, dropéridol).

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ANALGÉSIQUES

Présente chez à peu près la moitié des patients, la sédation apparaît assez précocement mais peut être spontanément résolutive. On peut observer (moins fréquemment) un prurit, dû à l’effet histamino-libérateur de la morphine ; des sueurs, profuses et nocturnes ; des confusions, hallucinations, cauchemars en particulier avec des doses élevées et chez le sujet âgé ; voire une rétention urinaire, particulièrement si l’administration est périmédullaire. En pratique clinique, la dépression respiratoire est bien connue des anesthésistes pour qui elle ne pose pas de problème dès l’instant où le patient est intubé et ventilé. En cas de dépression respiratoire avérée, le recours à la naloxone, antagoniste des récepteurs opiacés mu, permet de corriger cet effet délétère. Dans le contexte de la douleur chronique, l’augmentation progressive des posologies de morphine permet de prévenir ce risque. Cette précaution, l’existence de la naloxone, le fait que la douleur soit par elle-même stimulante du système ventilatoire, permettent de prescrire sans risque majeur la morphine tant chez l’adulte que chez l’enfant, la fréquence respiratoire constituant un paramètre simple de surveillance. L’effet psychodysleptique traditionnellement décrit pour la morphine et les morphiniques ne conduit que dans des conditions particulières à un risque toxicomaniaque. Plusieurs études ont clairement montré que, lors de l’utilisation des morphiniques à visée antalgique, le risque de dépendance psychique était très limité (1/10 000). La crainte d’induire une toxicomanie chez les patients douloureux ne doit donc pas limiter leur prescription. Cependant, dans l’hypothèse d’un élargissement de l’utilisation des morphiniques, par exemple chez des patients atteints de douleurs rhumatologiques chroniques ou de douleurs neuropathiques, il est nécessaire d’appréhender la personnalité, le contexte de vie et les antécédents d’abus médicamenteux des patients avant prescription de ces produits. La pharmacodépendance est également définie par la dépendance physique, illustrée par le syndrome de sevrage, qui peut bien sûr exister avec les morphiniques. La prévention de son risque lors de l’arrêt d’un traitement prolongé par morphine impose une réduction progressive des posologies. Le phénomène de tolérance traduit la nécessité d’augmenter les doses pour obtenir le même effet thérapeutique. Chez les patients cancéreux, lorsque les doses de morphiniques nécessaires à une sédation de la douleur doivent être augmentées, il est difficile de faire la part entre une augmentation liée au phénomène de tolérance ou secondaire à l’évolution de la maladie tumorale. Quoi qu’il en soit, les risques de dépendance physique et de tolérance ne posent pas de problème clinique majeur.

Autres morphiniques La classification de ces produits dépend de leur modalité d’interaction avec les récepteurs opiacés et en particulier les récepteurs mu. Seuls sont évoqués ici les produits les plus courants et les plus récents (se reporter au tableau I pour les produits non évoqués). 908

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TABLEAU I Morphiniques* Agonistes des récepteurs mu Douleurs faibles à modérées ❑ Codéine (3-6 h**) (x 1/10***) Codenfan ❑ Dihydrocodéine Dicodin ❑ Dextropropoxyphène (2-4 h) (x 1/10) Antalvic ❑ Tramadol (4-6 h) (x 1/4-1/10) Topalgic, Contramal LP Utilisés dans les douleurs modérées à sévères, durée d’action limitée ❑ Morphine : orale (3-6 h) (x 1) : solutions comprimés : Sevredol gélules : Actiskenan ❑ Morphine parentérale : SC (3-6 h) (x 2) IV (3-6) (x 3) Morphine Aguettant, Morphine Cooper, Morphine Lavoisier, Morphine Meram ❑ Hydromorphone (12 h) (x 5) Sophidone ❑ Péthidine (2-4 h) (x 1/8) Dolosal ❑ Oxycodone (6 h) (x 1) Eubine Utilisés dans les douleurs modérées à sévères, durée d’action prolongée ❑ Morphine à libération prolongée : orale Moscontin, Skenan (12 h) (x 1) Kapanol (24 h) (x 1) ❑ Fentanyl : patch Durogesic (72 h) (x 50-100) Agonistes kappa-antagonistes mu Utilisés dans les douleurs modérées à sévères ❑ Nalbuphine (3-6 h) (x 1) Nubain ❑ Pentazocine (3-4 h) (x 1/3) Fortal Agonistes partiels mu Utilisés dans les douleurs modérées à sévères ❑ Buprénorphine (6-9 h) (x 30-40) Temgésic *

Les morphiniques injectables à usage hospitalier ne sont pas inclus : fentanyl, alfentanil, rémifentanil, sufentanil, phénopéridine. ** Durée d’action. *** Facteur de conversion des doses pour passer à la morphine orale. Pour les formes à libération prolongée, l’équivalence porte sur la dose quotidienne ou pluriquotidienne (3 j) pour le Durogesic*.

Pharmacologie

1. Agonistes totaux des récepteurs mu • La codéine (Codenfan) et la dihydrocodéine (Dicodin) sont des dérivés de la morphine, respectivement méthylés et méthylés et dihydrogénés. Il semble acquis que la codéine exerce son activité antalgique par l’intermédiaire de produits issus de sa biotransformation hépatique. Dix pour cent de la codéine est transformée en morphine. La transformation de la codéine en morphine se fait sous l’influence du cytochrome 2D6 soumis à un polymorphisme génétique. Dix pour cent de la population caucasienne, européenne et américaine métabolise lentement la codéine en morphine. Cette disparité peut rendre compte d’une certaine variabilité de la réponse analgésique à la codéine. Les caractéristiques de la codéine expliquent sa puissance limitée (doses équi-analgésiques 10 à 12 fois supérieures à celles de la morphine) et sa moindre efficacité, ainsi que sa durée d’action de 4 à 6 h. Ces spécificités de la codéine ont justifié son association avec des antalgiques dits périphériques (Codoliprane, Efferalgan codéine). Ainsi, il a été montré que l’association codéine + paracétamol conduisait à un effet synergique. Une méta-analyse étudiant l’intérêt de l’association paracétamol-codéine, dans les douleurs aiguës, a montré que le nombre nécessaire de patients à traiter pour avoir un répondeur était à peu près équivalent entre l’association paracétamol 300 mg + codéine 30 mg et l’administration de paracétamol 600 mg. • Le dextropropoxyphène (Antalvic) est un dérivé dextrogyre de la méthadone. Ce produit possède une puissance antalgique qui est la moitié à 2 tiers de celle de la codéine. Sa durée d’action est d’environ 4 à 6 h, avec un effet maximum obtenu au bout de 2 h. Métabolisé au niveau hépatique, le dextropropoxyphène se transforme pour l’essentiel en norpropoxyphène qui a une demi-vie d’élimination plus longue (15 à 30 h) que celle du produit mère (6 à 20 h). Le norpropoxyphène présente l’inconvénient d’induire des tremblements et des convulsions (phénomène de dépendance à la dose). Le dextropropoxyphène est présent dans des associations avec le paracétamol (Di-Antalvic, Propofan). Cette association aboutit également à une augmentation de l’effet individuel de chacun des produits mais elle est moins satisfaisante en termes de pharmacocinétique. Son risque est, lors de prises rapprochées nécessaires pour maintenir des taux de paracétamol efficaces, une accumulation de dextropropoxyphène ou surtout de son métabolite. Le dextropropoxyphène peut induire hypoglycémie et cardiotoxicité. • Le tramadol (Topalgic, Contramal LP) est une molécule originale qui possède quelques similitudes avec la codéine. Il est agoniste des récepteurs mu (affinité faible) et inhibe le recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline. Sa puissance antalgique, inférieure à celle de la morphine, justifie des doses par prises 4 à 10 fois supérieures en fonction des voies d’administration. Son efficacité est comparable, voire supérieure, à celle d’associations aspirine ou paracétamol + opiacés tels que dextropropoxyphène ou

codéine. Sa durée d’action est de 4 à 6 h. Son mécanisme d’action particulier pourrait justifier une utilisation du tramadol dans les douleurs neuropathiques, indication qui reste à valider. Les caractéristiques de ce produit sont compatibles avec une administration orale (biodisponibilité de 70 %). Hydrosoluble, il est également utilisable par voie parentérale. Sa demi-vie d’élimination est de 5 à 7 h. Le métabolisme hépatique peut être soumis également à un phénomène de polymorphisme génétique ; il implique en effet le cytochrome 2D6 pour aboutir à un dérivé déméthylé, actif, du tramadol. Les effets indésirables du tramadol reproduisent avec une moindre fréquence et une moindre intensité les effets opioïdergiques classiques de la morphine. Il peut conduire également, de façon relativement rare, à des manifestations de type anaphylactique et des convulsions. • Les nouveaux morphiniques, agonistes totaux des récepteurs mu, sont plus nombreux dans d’autres pays qu’en France. Deux spécialités sont apparues récemment dans notre pays : le Durogesic, fentanyl à administration transdermique, avec une puissance, vis-à-vis du récepteur mu, 50 à 100 fois supérieure à celle de la morphine. Le fentanyl est un produit dont la lipophilie est élevée, ce qui confère à la préparation de Durogesic une biodisponibilité de 92 %. Le délai nécessaire pour que le fentanyl soit retrouvé dans le courant circulatoire est de 2 h, le t-max (temps au bout duquel la concentration plasmatique maximale est atteinte) est de 24 h, un plateau de concentration est atteint de 24 à 72 h après l’application. Le temps de demi-vie d’élimination est de 17 h. Ces caractéristiques cinétiques expliquent que l’analgésie apparaisse avec un délai de 8 à 16 h et qu’elle persiste pendant 12 à 24 h après l’ablation du patch. Cette présentation est donc indiquée dans la prise en charge des douleurs chroniques, essentiellement cancéreuses. Elle est spécifiquement contre-indiquée dans la douleur aiguë, la douleur instable, l’allergie cutanée au système d’application. Des précautions d’emploi, également spécifiques, sont nécessaires lors d’hyperthermie (une augmentation de 3 ˚C conduit à une augmentation de 33 % de la concentration maximale [C-max] secondaire à la vasodilatation cutanée) et lors d’une exposition à des sources de chaleur. Des ajustements posologiques sont possibles en adaptant la taille des patchs ; il a en effet été démontré que les concentrations obtenues étaient dépendantes de la dose et de la taille. La Sophidone (hydromorphone) qui existe aux ÉtatsUnis depuis plusieurs années, vient d’obtenir l’autorisation de mise sur le marché (AMM) en France dans l’indication suivante : « traitement de deuxième intention des douleurs cancéreuses si résistance ou intolérance à la morphine ». Elle se présente sous forme de gélules à libération retardée (12 h). Il s’agit d’un agoniste des récepteurs opiacés mu avec une puissance 5 à 7,5 fois supérieure à celle de la morphine. Son indication officielle s’inscrit dans le principe de la rotation des morphiniques (v. infra).

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ANALGÉSIQUES

TABLEAU II

2. Agoniste partiel des récepteurs mu La buprénorphine (Temgésic) a une puissance antalgique 30 à 40 fois plus élevée que celle de la morphine. Son action d’agoniste partiel explique l’existence d’un effet antalgique plafond, qui apparaîtrait en clinique à une posologie de 3 à 8 mg par voie sublinguale ; la contre-indication à l’associer à la morphine pour éviter une réduction de l’analgésie morphinique ; la recommandation d’un délai de quelques heures pour passer de la buprénorphine à la morphine. Son caractère lipophile explique son absorption par voie sublinguale avec une biodisponibilité d’environ 55 %. Ses effets indésirables sont de type opiacé mais difficiles à antagoniser, si nécessaire (surdosage), par la naloxone du fait de la forte affinité de la buprénorphine pour les récepteurs mu.

Échelle de l’Organisation mondiale de la santé* Palier III Opioïdes pour douleur modérée à forte Morphine, hydromorphone, oxycodone, péthidine, buprénorphine) ± non-opioïdes ± adjuvants Persistance ou augmentation de la douleur Palier II

3. Agonistes kappa et antagonistes mu La nalbuphine (Nubain) a des effets opiacés proches de ceux de la pentazocine (Fortal) avec une puissance plus élevée, donc des doses moindres. Sa durée d’action est de 2 à 4 h après administration parentérale, seule voie d’administration utilisée pour ce produit (sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse). Ces caractéristiques justifient son utilisation essentiellement dans les douleurs postopératoires. Antalgique d’efficacité intermédiaire, la nalbuphine est particulièrement utilisée chez l’enfant. Elle s’oppose, par son action antagoniste des récepteurs mu, à l’action analgésique de la morphine (ou des autres agonistes mu). L’association est donc contre-indiquée. Elle peut, par ailleurs, précipiter l’apparition d’un syndrome de sevrage chez un patient préalablement traité par morphine. Elle est, enfin, susceptible d’induire une dysphorie.

Indications et contre-indications des morphiniques Ces antalgiques sont essentiellement indiqués dans les douleurs par excès de nociception, qu’elles soient aiguës ou chroniques, d’origine chirurgicale, traumatique, tumorale ou autre et de localisation viscérale (crises hyperalgésiques : coliques hépatiques, néphrétiques, infarctus du myocarde), articulaire, etc. Leur niveau d’efficacité différent conduit à les classer en opiacés faibles et opiacés forts. La référence à l’échelle de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) [tableau II], établie pour la prise en charge de la douleur cancéreuse, explique le classement, trop souvent utilisé dans des contextes cliniques inadaptés, en produits de paliers II ou III. Plus simplement, ces produits peuvent être identifiés comme utilisables dans la prise en charge des douleurs faibles à modérées ou modérées à sévères. Cette classification, plus thérapeutique, est en harmonie avec l’une des règles essentielles d’utilisation des morphiniques : la prescription en fonction de l’intensité de la douleur et ce en première intention. Les durées de prescription, complexes, des morphiniques sont rappelées dans le tableau III. 910

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Opioïdes pour douleur faible à modérée Codéine, dihydrocodéine, dextropropoxyphène, tramadol ± non-opioïdes ± adjuvants Persistance ou augmentation de la douleur Palier I Non-opioïdes Aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ± adjuvants * Issue de la brochure: Traitement de la douleur cancéreuse, 2e édition complétée par une Analyse des problèmes liés à la mise à disposition des opioïdes. OMS, 1997.

Les contre-indications communes à cette classe peuvent être résumées comme suit : insuffisance respiratoire décompensée (en l’absence de ventilation artificielle) ; insuffisance hépatocellulaire sévère ; épilepsie non contrôlée ; association des agonistes totaux avec les agonistes opiacés partiels ou agonistes-antagonistes ; association avec l’alcool, avec les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) – des accidents sévères survenus avec la péthidine (Dolosal) explique cette prudence – ; en administration aiguë, traumatisme crânien et hypertension intracrânienne en l’absence de ventilation contrôlée ; allaitement.

Analgésiques non morphiniques. Il s’agit d’une classification d’exclusion pour une famille pharmacologiquement hétérogène comprenant l’aspirine, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), le paracétamol et quelques autres produits. Leur seul autre point commun est l’intensité limitée de leur effet antalgique.

Pharmacologie

TABLEAU III Durée de délivrance des morphiniques 7 jours* Morphine (injections sans système actif de perfusion) Morphine Aguettant*, Morphine Cooper, Morphine Lavoisier, Morphine Meram, injectables Oxycodone Eubine Pentazocine Fortal Péthidine Dolosal 14 jours* Hydromorphone Sophidone LP Morphine (formes orales, sauf à libération prolongée) Morphine Cooper solution, Sevredol, Actiskenan 28 jours* Morphine (injections avec systèmes actifs de perfusion) Morphine Aguettant, Morphine Cooper, Morphine Lavoisier, injectables Morphine (formes orales à libération prolongée) Moscontin, Skenan, Kapanol Fentanyl Durogesic**

Aspirine et anti-inflammatoires non stéroïdiens 1. Action antalgique Cette propriété s’exerce vis-à-vis des douleurs par excès de nociception, la douleur inflammatoire étant le prototype de la douleur sensible à ces produits. L’hypothèse traditionnelle concernant le mécanisme d’action de ces produits est l’inhibition (irréversible pour l’aspirine, mais pas pour les autres anti-inflammatoires non stéroïdiens) des cyclo-oxygénases périphériques qui conduit à une diminution de la synthèse des prostaglandines, connues pour jouer un rôle sensibilisateur des nocicepteurs aux médiateurs algogènes (histamine, sérotonine, bradykinine…) impliqués dans la naissance de l’influx douloureux. Il convient de préciser ici que l’on a identifié 2 isoformes de la cyclo-oxygénase, la cox 1 initialement dite constitutive (présente spontanément dans l’organisme) et la cox 2 inductible (elle apparaît dans un contexte d’inflammation, mais est également constitutive dans certains organes comme le rein par exemple). Aspirine et anti-inflammatoires non stéroïdiens inhibent la cox 1 et la cox 2. Des inhibiteurs spécifiques de la cox 2 (célécoxib, Célébrex ; rofécoxib, Vioxx) sont désormais commercialisés dans certains pays avec comme indication le traitement symptomatique de l’arthrose et de la polyarthrite rhumatoïde. Ils devraient apparaître dans le courant de l’année 2000 en France.

2. Pharmacocinétique Un certain nombre d’éléments généraux peuvent être retenus : absorption digestive tout à fait compatible avec une administration orale, métabolisme hépatique, liaison protéique importante, excrétion rénale. Le métabolisme de l’aspirine se fait par hydrolyse intestinale et hépatique rapide, en acide salicylique, qui se lie fortement aux protéines plasmatiques et dont la demivie d’élimination plasmatique est d’environ 2 heures, alors que celle de l’aspirine est beaucoup plus courte.

3. Pharmacovigilance 30 jours*** Codéine Codenfan et Codoliprane, Efferalgan Codéine… Codéthyline Dicodin Dextropropoxyphène Antalvic, Propofan et Di-Antalvic Nalbuphine Nubain * Morphiniques inscrits sur la liste des stupéfiants. ** Avec délivrance fractionnée par périodes de 14 j. *** Morphiniques inscrits sur la liste I. Une exonération d’inscription sur la liste est possible pour des quantités limitées de codéine et dextropropoxyphène.

Il ne peut être question de faire une revue exhaustive des nombreux effets indésirables de l’aspirine et des antiinflammatoires non stéroïdiens. Certains sont en rapport avec l’inhibition de la synthèse des prostaglandines. Il s’agit des troubles gastro-intestinaux (avec irritation de la muqueuse et micro-hémorragie, voire ulcère gastroduodénal). Si sur muqueuse saine, les inhibiteurs spécifiques de la cox 2 sont mieux tolérés avec une incidence bien moindre d’ulcères gastroduodénaux, la surexpression de la cox 2, à visée correctrice, dans l’ulcère gastroduodénal et dans les colites ulcéreuses, fait craindre des risques d’accidents digestifs lors de la prescription de ces produits chez des patients fragilisés (antécédents d’ulcère, gastrite, entérocolopathie inflammatoire, intolérance digestive aux anti-inflammatoires non stéroïdiens, sujets âgés). Les autres effets indésirables de l’aspirine et des anti-inflammatoires non stéroïdiens sont les suivants : troubles de l’hémostase (en rapport

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ANALGÉSIQUES

avec le pouvoir antiagrégant plaquettaire) ; accidents rénaux ; complications fœtales, obstétricales et néonatales (avec risque de fermeture prématurée du canal artériel, ralentissement du travail, risque hémorragique du post-partum et chez le nouveau-né) ; interférence avec l’ovulation et l’implantation de l’embryon (COX2). D’autres effets indésirables peuvent survenir, sans relation avec l’influence sur la synthèse des prostaglandines. Des accidents immuno-allergiques ont été rapportés, allant jusqu’au choc anaphylactique bien connu avec l’aspirine, et incluant des accidents cutanés (urticaire, rash, prurit, éruptions bulleuses : Stevens-Johnson, Lyell); des troubles sensoriels (acouphènes, vertiges, céphalées) et psychiques ; des troubles hématologiques de type cytotoxique ; des troubles hépatiques (hépatite cytolytique ou cholestatique); des néphrites interstitielles. La fréquence de ces effets indésirables varie d’un produit à l’autre, les plus anciens étant généralement les plus incriminés. D’autres classes (par exemple les arylcarboxyliques) sont considérées comme mieux tolérées. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens, même présentés uniquement comme antalgiques, peuvent potentiellement provoquer les effets indésirables cités, en particulier ceux liés à l’inhibition de la synthèse des prostaglandines. Cette notion doit être connue du prescripteur, du pharmacien et du patient compte tenu de la fréquence de l’automédication.

4. Indications et contre-indications Aspirine (0,5 à 3 g, toutes les 4 à 6 h) et anti-inflammatoires non stéroïdiens sont indiqués dans les douleurs par excès de nociception d’intensité faible avec ou sans composante inflammatoire. Leur activité antalgique limitée justifie leur classement au palier I de l’échelle de l’Organisation mondiale de la santé, pour les douleurs cancéreuses. Leurs contre-indications sont étroitement liées à leurs propriétés pharmacologiques et à leurs effets indésirables : ulcère gastroduodénal évolutif ; maladies hémorragiques ; à partir du 6e mois de grossesse ; antécédents d’hypersensibilité ; certaines associations médicamenteuses. Chez l’enfant atteint de virose, il est légitime de préconiser le paracétamol aux dépens de l’aspirine, susceptible d’induire, dans ces conditions, un syndrome de Reye.

Paracétamol La fiche d’identité traditionnelle du paracétamol est celle d’un antalgique périphérique à efficacité modérée, inhibiteur des cyclo-oxygénases, possédant une action antipyrétique, bien toléré, avec un risque de toxicité hépatique en surdosage. Cependant, les effets thérapeutiques du paracétamol et de l’aspirine diffèrent quant à l’activité inflammatoire et antiagrégante plaquettaire ; leur pharmacovigilance n’est pas du tout comparable (v. supra et infra). On peut donc légitimement penser que leurs mécanismes d’action diffèrent et qu’il s’agit finalement d’antalgiques de classes différentes. 912

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1. Mécanisme de l’action antalgique Le paracétamol est un faible inhibiteur des cyclooxygénases. La pharmacocinétique du paracétamol, composé lipophile, plaide pour une diffusion facile de la barrière hémato-encéphalique comme l’ont montré des résultats précliniques et cliniques. Un effet central est confirmé par l’efficacité du paracétamol dans des modèles de douleur expérimentale non inflammatoire, chez l’animal comme chez l’homme, après administrations systémiques et centrales. Les mécanismes de cet effet central pourraient être, à côté de l’effet inhibiteur des cyclo-oxygénases sans doute limité, de nature sérotoninergique. Les données disponibles sont suffisantes pour remettre en cause la notion d’effet périphérique.

2. Pharmacocinétique Les caractéristiques essentielles de la pharmacocinétique du paracétamol sont : bonne disponibilité par voie orale (70 à 90 %), faible liaison protéique (10 %), excrétion rénale importante (90 %), temps de demi-vie plasmatique d’environ 2 à 3 h. Son métabolisme est hépatique. Ce produit, potentiellement toxique pour les cellules hépatiques, est neutralisé dans les conditions d’utilisation thérapeutique par le glutathion donneur de radicaux SH. Lors de surdosages, le glutathion endogène n’est plus suffisant et la prévention du risque de nécrose hépatique passe par l’utilisation de N-acétylcystéine (précurseur du glutathion).

3. Pharmacovigilance Le paracétamol est globalement caractérisé par une bonne tolérance. Ses effets indésirables, très rares aux doses thérapeutiques, sont des manifestations cutanées à type de rash avec érythème, urticaire et (ou) prurit. D’autres effets indésirables apparaissent de façon exceptionnelle aux doses thérapeutiques : bronchospasme, accidents hématologiques (anémie hémolytique, thrombopénie). La bonne tolérance du paracétamol en fait l’antalgique de choix chez le jeune enfant et chez la femme enceinte. Si la toxicité hépatique ne s’observe qu’en cas de surdosage, ce risque potentiel impose des précautions chez les patients atteints d’insuffisance hépatocellulaire, chez les sujets dénutris ou encore chez les enfants et les personnes âgées, pour lesquels les posologies doivent être bien adaptées. L’hépatotoxicité survient pour des doses ingérées supérieures à 10 g chez l’adulte ou 125 mg/kg chez l’adulte et chez l’enfant.

4. Indications et contre-indications Le paracétamol (0,5 à 4 g, toutes les 4 à 6 h) est indiqué dans les douleurs d’intensité faible, qu’elles soient bénignes ou non. Son association avec des opiacés faibles (codéine ou dextropropoxyphène présents dans plusieurs spécialités) a un effet synergique. L’existence d’une prodrogue (propacétamol), hydrosoluble, permet le recours à la voie parentérale, en postopératoire par exemple. Ses contre-indications sont limitées aux antécédents d’hypersensibilité et à l’insuffisance hépatocellulaire.

Pharmacologie

Autres antalgiques Les autres antalgiques, dénués de propriétés antiinflammatoires, et traditionnellement classés dans les antalgiques purs sont : la floctafénine (Idarac), la noramidopyrine (Novalgine, Avafortan à la noramidopyrine, Viscéralgine forte à la noramidopyrine) et le néfopam (Acupan). Ce sont tous des antalgiques utilisables dans les douleurs d’intensité faible, voire faible à modérée. Leur mécanisme d’action n’est pas élucidé. La floctafénine appartient au groupe des fénines, elle peut provoquer des réactions d’hypersensibilité. La noramidopyrine, dérivé des pyrazolés, est à l’origine d’agranulocytose et d’état de choc lors d’utilisations par voie intraveineuse. L’agranulocytose, indépendante de la dose, peut être mortelle et est imprévisible ; cela conduit à rejeter la noramidopyrine en traitement de première intention. Le néfopam, antalgique injectable, sans propriété antipyrétique ou anti-inflammatoire, semble posséder un mécanisme d’action central non encore élucidé.

Antidépresseurs et antiépileptiques Antidépresseurs

miniques, à action mono-aminergique mixte et mieux tolérés (Effexor, Ixel), pourrait constituer un progrès à condition qu’ils manifestent une activité antalgique franche.

Antiépileptiques La première démonstration clinique de l’efficacité antalgique d’un antiépileptique a été faite en 1942 avec la phénytoïne (Di-Hydan) dans la névralgie du trijumeau. Depuis on a assisté à la large utilisation de la carbamazépine (Tégrétol) dans cette indication, à l’élargissement de l’utilisation des antiépileptiques comme antalgiques dans des douleurs neuropathiques et à la naissance de nouveaux antiépileptiques. Une méta-analyse a conclu positivement dans les indications suivantes : neuropathie diabétique, névralgie du trijumeau, prophylaxie de la migraine. Le degré d’efficacité était au moins égal à celui des antidépresseurs, par exemple dans la neuropathie diabétique douloureuse. Des résultats positifs ont également été obtenus dans les douleurs post-zostériennes. Il est habituel de considérer que les antiépileptiques sont particulièrement efficaces dans les composantes lancinantes de ces douleurs.

Les antidépresseurs sont efficaces dans le traitement des douleurs chroniques bénignes, mais cet effet reste partiel. Les douleurs neuropathiques représentent le contexte pathologique le plus sensible à leurs effets ; les effets analgésiques sont observés indépendamment de l’effet thymo-analeptique et en général à doses inférieures ; les antidépresseurs tricycliques, inhibiteurs mixtes du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline, sont plus efficaces que les inhibiteurs spécifiques de la recapture de sérotonine.

1. Mécanisme d’action

1. Mécanisme d’action

2. Pharmacovigilance

Les antidépresseurs ont un effet analgésique propre, qui pourrait passer par une inhibition du recaptage des mono-amines libérées par les voies descendantes bulbospinales inhibitrices de la transmission médullaire du message douloureux. La meilleure efficacité des antidépresseurs mixtes (v. supra) pourrait s’expliquer par les interactions entre sérotonine et noradrénaline dans la modulation de la douleur. D’autres mécanismes ont été évoqués.

Les effets indésirables des antiépileptiques sont assez inhomogènes. Le valproate de sodium (Dépakine) a une bonne tolérance. La carbamazépine (Tégrétol) est à l’origine de troubles digestifs et hématologiques qui peuvent être gênants, associés à une action d’induction enzymatique. Cet effet inducteur enzymatique, source d’interactions médicamenteuses, est retrouvé avec d’autres produits comme la phénytoïne (Di-Hydan). Des antiépileptiques plus récents ont montré une efficacité dans les douleurs neuropathiques ; il s’agit par exemple de la gabapentine (Neurontin), dont la tolérance est satisfaisante ; de la lamotrigine (Lamictal) qui présente le risque d’induire des syndromes de Lyell.

2. Pharmacovigilance Les produits de référence dans la prise en charge des douleurs chroniques sont les antidépresseurs tricycliques, dérivés de l’imipramine (Tofranil) [amitriptyline, Laroxyl ; clomipramine, Anafranil ]. Ces produits présentent l’inconvénient d’induire des effets indésirables de nature anticholinergique (constipation, sécheresse buccale, dysurie voire rétention urinaire, troubles de l’accommodation…) et une cardiotoxicité en surdosage. Leur tolérance quotidienne n’est donc pas satisfaisante. Les inhibiteurs spécifiques du recaptage de la sérotonine (Floxyfral, Prozac, Séropram, Zoloft, Déroxat) sont mieux tolérés, mais sont moins efficaces que les tricycliques. La mise sur le marché de produits, non imipra-

Dans les douleurs neuropathiques, des décharges électriques spontanées apparaissent le long des fibres nerveuses altérées. Ces phénomènes semblent liés à la surexpression de canaux sodiques. Les antiépileptiques préviennent la génération de décharges spontanées ; plusieurs d’entre eux bloquent le fonctionnement des canaux sodiques. Ce mécanisme d’action n’exclut pas d’autres cibles potentielles et particulièrement au niveau de la corne postérieure de la moelle.

Règles d’utilisation, posologies Antalgiques Le choix de l’antalgique dépend de la nature et de l’intensité de la douleur. Il faut rejeter, quel que soit le contexte douloureux et même pour des douleurs « banales », l’analgésie à la demande, c’est-à-dire sans

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ANALGÉSIQUES

administration systématique des produits. La fréquence de l’administration doit dépendre de la durée d’action des produits. L’efficacité de la prescription doit être régulièrement évaluée. Le risque d’effet indésirable doit être intégré et des attitudes curatives voire préventives doivent permettre d’en limiter les désagréments.

Modalités de prescription de la morphine et des morphiniques 1. Voies d’administration et administration autocontrôlée par le patient Différentes voies sont utilisables : la voie orale privilégiée pour les douleurs chroniques, en particulier en cancérologie, les voies intraveineuse, sous-cutanée, péridurale et plus exceptionnellement les voies directement centrales (intrathécales ou intra-cérébro-ventriculaires), l’administration transcutanée. Pour la morphine, la voie orale doit être privilégiée, pour sa facilité d’utilisation. L’administration sous-cutanée peut être intéressante par exemple dans le contexte des soins de fin de vie où la voie orale peut être problématique. La voie transcutanée a révélé son intérêt avec le fentanyl. La nécessité de maintenir une couverture antalgique préventive efficace a conduit à développer le concept d’administration autocontrôlée par le patient (patient controlled analgesia, PCA). Cette méthode possède 3 caractéristiques importantes : – dès que le patient ressent une douleur, il peut déclencher lui-même une injection de morphiniques ; – elle permet d’utiliser une administration intraveineuse de morphiniques assurant une analgésie rapide ; – elle permet l’utilisation de faibles doses de morphiniques par voie intraveineuse, du fait de la possibilité de répéter souvent les injections. Cette technique est principalement utilisée en postopératoire avec la morphine. Le contrôle médical s’exerce par la détermination des paramètres de la pompe que sont : la dose de bolus, la période d’interdiction, pendant laquelle la pompe n’est pas fonctionnelle, et la dose maximale pour une période de 4 h. Des protocoles doivent être établis concernant la prescription, la surveillance et le traitement des effets indésirables.

2. Modalités de prescription Les modalités de prescription des morphiniques varient en fonction du contexte pathologique. Elles seront illustrées dans les douleurs aiguës et chroniques pour les posologies de la morphine. • Dans la douleur aiguë, le recours aux morphiniques dépend de l’intensité de la douleur, qu’il s’agisse d’une douleur postopératoire ou de douleurs de polytraumatisés, abdominales, d’infarctus du myocarde. Si celle-ci l’impose, la morphine peut être prescrite. Elle est utilisée par voie intraveineuse. La titration se justifie par la nécessité d’adapter individuellement les doses de morphine du fait de la variabilité interindividuelle de la concentration minimale efficace, 914

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analgésique. En pratique, on injecte une dose de charge à intervalles réguliers, de façon séquentielle (0,03 mg/kg toutes les 10 min), jusqu’à l’obtention d’une analgésie sans apparition de sédation ou de dépression respiratoire. L’administration peut se poursuivre par pompe autocontrôlée ou par injections à intervalles réguliers. Pour la morphine, la dose de charge est comprise le plus souvent entre 5 et 10 mg et ensuite relayée par des injections itératives de 5 à 10 mg toutes les 3 à 4 h par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Les règles de surveillance sont les suivantes : surveillance hémodynamique, du degré de somnolence, de la fréquence respiratoire et de l’analgésie avant chaque injection. Si le patient présente une sédation importante et une fréquence respiratoire inférieure à 9 cycles/min : administration d’oxygène et utilisation de la naloxone (Narcan, une demi-ampoule de 0,4 mg par voie intraveineuse directe). La voie intraveineuse présente une sécurité plus importante que la voie intramusculaire, dont la résorption est imprévisible. En effet, lors d’une injection intraveineuse de 2,5 à 5 mg, l’effet maximal apparaît après 15 min environ ainsi que les effets secondaires (bradypnée). Par voie intramusculaire, l’effet maximal peut n’apparaître que 30 à 40 min après l’injection et une bradypnée peut ainsi passer inaperçue. • Dans la douleur chronique d’origine cancéreuse, la prescription des morphiniques répond en théorie au schéma de l’échelle de l’Organisation mondiale de la santé, mais l’escalade progressive ne constitue pas une réponse pertinente à toutes les situations douloureuses. Ainsi, devant une douleur intense, le recours d’emblée à un morphinique majeur est légitime. Outre l’intensité de l’effet obtenu, ce recours permet une adaptation posologique que ne permet pas aussi facilement l’emploi des opiacés faibles et peut assurer un rapport bénéfice-effet indésirable supérieur à celui de fortes doses d’opiacés faibles. Le recours à la morphine dans les douleurs cancéreuses est habituel. La posologie doit être adaptée à chaque sujet. La dose initiale, administrée par voie orale, est de 60 mg/j répartis en 6 prises, s’il s’agit d’une forme à libération immédiate, ou en 2 prises pour Moscontin et Skenan. En cas d’insuffisance de soulagement lors de la première journée de traitement, des doses intermédiaires de 10 mg de morphine à libération rapide peuvent être administrées. La posologie du lendemain correspond, si la sédation de la douleur a été satisfaisante, à la dose totale reçue le premier jour, répartie en 6 ou 2 prises en fonction des formes prescrites. Dans l’hypothèse inverse, la posologie est augmentée de 50 %, jusqu’à obtention d’une analgésie correcte. Cette augmentation doit bien évidemment tenir compte de l’état clinique du patient, des effets indésirables éventuels, du niveau de doses où l’on se situe. Des produits à cinétique de libération du principe actif plus lente (Durogesic, Kapanol) peuvent être utilisés comme traitement de fond. L’obtention d’un niveau d’analgésie stable n’exclut pas la nécessité de l’évaluer régulièrement. La morphine n’a pas d’effet plafond ce qui explique que des doses importantes (1 000 mg ou plus) puissent quelquefois être atteintes, certes progressivement.

Pharmacologie

Outre les doses intermédiaires utilisées en début de traitement, une stratégie thérapeutique consiste à ajouter sur un traitement morphinique de fond des doses ponctuelles (interdoses) dans l’objectif de mieux couvrir d’éventuels paroxysmes douloureux, qu’il s’agisse de prévenir une douleur provoquée (soins, mobilisation) ou de soulager un accès installé. • Ces interdoses permettent de ne pas augmenter la posologie du traitement continu, suffisante pour neutraliser le fond douloureux, et d’éviter ainsi la survenue d’effets indésirables. Les nouvelles formes de morphine à libération immédiate sont particulièrement opportunes ici. La dose pour chaque prise est de 10 % de la dose quotidienne. Le délai entre 2 interdoses ne doit pas être trop court, au moins supérieur à 1 h. Le traitement de fond doit bien sûr être modifié si la plainte douloureuse justifie un nombre trop élevé d’interdoses (4/j ou plus). • La rotation des opioïdes est une stratégie thérapeutique mise en œuvre dans le cadre de la douleur cancéreuse, qui consiste à remplacer un morphinique par un autre dans l’objectif d’améliorer le rapport bénéficerisque. Deux situations cliniques peuvent expliquer un mauvais rapport bénéfice-risque : une analgésie inefficace malgré l’augmentation des doses (reflet d’une possible tolérance), la survenue d’effets indésirables trop intenses. Le rationnel pharmacologique de cette stratégie tiendrait d’une part à l’existence d’une tolérance croisée incomplète entre les morphiniques, la réduction d’effet observée avec un morphinique peut ne pas se reproduire (ou partiellement) avec un autre ; d’autre part à des profils pharmacologiques légèrement différents entre les morphiniques, liés à l’existence de variants de récepteurs opiacés (par exemple mu) vis-à-vis desquels les produits n’auraient pas la même affinité ; enfin, à des différences de métabolisme. Les recommandations actuelles sont de ne pas galvauder cette stratégie et de ne pas confondre rotation d’opioïdes avec « valse » des opioïdes. Ce changement ne doit s’effectuer qu’après analyse précise de la situation clinique et exploration préalable de toute autre alternative (évaluation de la progression de la maladie, correction d’éventuelles anomalies organiques ou biologiques, évaluation et correction éventuelle des effets indésirables et des interactions médicamenteuses). En conclusion, si la rotation des opioïdes est une stratégie supplémentaire pour la prise en charge de la douleur cancéreuse, on doit rester prudent dans ses indications et vigilant lors du changement pour assurer un bon ajustement des doses pour chaque patient. En France, on ne dispose que de 2 produits pour assurer le changement de la morphine : l’hydromorphone et le fentanyl en patch. • Dans des douleurs chroniques non cancéreuses qui touchent une sous-population de patients, celle-ci peut bénéficier de l’administration d’opiacés au long cours avec une bonne efficacité et une amélioration de la qualité de vie. L’ensemble de ces douleurs regroupe les douleurs ostéoarticulaires, neurogènes et dermatologiques. Concernant les douleurs rhumatologiques, le Cercle d’étude de la douleur rhumatologique a élaboré en 1999 des recommandations sur l’utilisation de la morphine en

rhumatologie non cancéreuse « recommandations de Limoges ». Bien que ces recommandations n’aient pas été validées, elles sont le reflet d’une modification des mentalités pour permettre d’utiliser la morphine d’une façon plus rationnelle et d’améliorer la prise en charge des patients douloureux chroniques en rhumatologie. Elles orientent la prescription comme suit : « la dose initiale préconisée se situera entre 10 et 30 mg de sulfate de morphine à libération prolongée, administrée par voie orale 2 fois/j à horaire fixe, en tenant compte du terrain. Des posologies faibles seront instituées chez les sujets âgés, insuffisants rénaux ou hépatiques. Un ajustement posologique se fera par paliers (lors de chaque consultation prévue) en augmentant au plus de 50 % la dose journalière. Une surveillance rapprochée, au minimum à J14 et J28, sera instituée pour apprécier les effets indésirables et l’efficacité de la morphine jusqu’à obtention d’une posologie optimale. Un complément antalgique sera prescrit dans le cas de douleurs fluctuantes (paracétamol, morphine à libération immédiate). » Concernant les douleurs neurogènes, on sait aujourd’hui que les morphiniques peuvent être utiles dans un certain nombre de cas, mais il n’existe aucune étude permettant d’identifier des types de douleurs ou des caractéristiques précises de la douleur (allodynie ou hyperalgésie, par exemple), prédictifs d’une réponse favorable. Les recommandations pour une utilisation au long cours des morphiniques dans les douleurs neurogènes chroniques sont superposables aux recommandations de Limoges.■

Points Forts à retenir • Morphine et morphiniques, aspirine, antiinflammatoires non stéroïdiens et paracétamol sont indiqués dans les syndromes douloureux aigus ou chroniques secondaires à des excès de nociception ; le choix du produit dépend de l’intensité de la douleur et des caractéristiques du patient. • Antidépresseurs et antiépileptiques sont indiqués dans les douleurs neurogènes. • La prise des antalgiques doit être régulière sur le nycthémère pour assurer une efficacité constante. La fréquence d’administration dépend de la durée d’action des produits. • Concernant les morphiniques, les stratégies thérapeutiques varient en fonction du type de douleur et des caractéristiques du patient. • Le risque d’effets indésirables des morphiniques où dominent constipation, nausées, vomissements, sédation, dépression respiratoire justifie une surveillance et (ou) une attitude prophylactique garantes d’un bon rapport bénéfice-risque. • Parmi les antalgiques non morphiniques, le paracétamol constitue un produit de référence, d’efficacité modérée et de bonne tolérance.

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